臨床試驗設計研究生

1、內(nèi)容提要,臨床試驗的特點臨床試驗的有關法律法規(guī)臨床試驗的基本流程臨床試驗的分期臨床試驗的設計臨床試驗的實施臨床試驗的數(shù)據(jù)管理臨床試驗的統(tǒng)計分析臨床試驗總結報告等效性與非劣效性檢驗,1. 臨床試驗的特點,倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質性差依從性差可控性差,1.1 臨床試驗與臨床治療的區(qū)別,臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗是為了探索某藥

2、物是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。,2 臨床試驗的有關法律、法規(guī)(1),2.1 法律、法規(guī),中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求 生物制品注冊分類及申報資料項目要求 藥品補充申請注冊事項及申報資料要求,GLP (Good Laboratori

3、al Practice): 藥品非臨床研究質量管理規(guī)范 GCP (Good Clinical Practice): 藥品臨床試驗質量管理規(guī)范GMP (Good Manifactorial Practice): 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質量管理規(guī)范GSP

4、(Good Supply Practice): 藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范,2.2 新藥研究的有關管理規(guī)范,2.3 各類指導原則,生物統(tǒng)計學指導原則,2.4 主要技術參考,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用藥品注冊技術規(guī)定國際

5、協(xié)調會議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use),3. 臨床試驗的基本流程,4. 新藥的臨床試驗分期,I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥

6、方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。,III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的

7、隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。,5. 新藥臨床試驗的設計,5.1 試驗設計方案(Protocol)5.2 常用的試驗設計方法5.3 樣本含量的要求5.4 對照組的設置,5.1 試驗設計方案的基本格式,首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗目的和目標試驗的

8、場所試驗總體設計適應癥入選標準和排除標準樣本含量估計治療方案觀察指標藥品管理制度,臨床試驗步驟質量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻等),入組標準和排除標準例,目的：控制試驗對象的同質性。實例： 在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時，其III期臨床試驗

9、的適應癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。其試驗方案中規(guī)定入組標準和排除標準為：,入組標準,① 年齡16～60歲，性別不限；② 有密切接觸化學品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③ 有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項者： (a) 雙側肢體遠端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感 和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等) (b) 雙側肢體遠端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/

10、或振動覺) (c) 肢體遠端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮 (d) 肌腱反射減退或消失。④ 電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導速度減慢；⑤ 患者在知情同意書上簽字。,排除標準,① 其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);② 亞臨床神經(jīng)病;③ 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④ 其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤ 過敏體質或有過敏

11、病史者;⑥ 正參加其他臨床研究的病例;⑦ 妊娠期婦女。,5.2 常用的試驗設計方法,平行組設計(parallel group design) 交叉設計(cross-over design) 析因設計(factorial design) 成組序貫設計(group sequential design),5.2.1 平行組設計,最常用的臨床試驗設計方案可為試驗藥設置一個或多個對照組試驗藥也可按若干種劑量設組　 (劑量對照

12、),18,19,篩選研究對象,剔除不合格者,合格的研究對象,隨機分組,5.2.1 平行組設計,平行組對照設計分析思路,試驗組：療前 療后 => 差值 同質性比較 組間比較 對照組：療前 療后 =

13、> 差值,,,,,20,是指每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受指定的處理(試驗藥或對照藥)。這是一種將自身對照和成組設計相結合的試驗設計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。,5.2.2 交叉設計,21,準備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) 處理A (wash out) 處理B準備階段 時

14、期1 清洗期 時期2 (run in) 處理B (wash out) 處理A,2×2交叉設計示意,22,5.2.2 交叉設計,23,篩選研究對象,剔除不合格者,合格的研究對象,隨機分組,例：2×2交叉設計,鹽酸托烷司瓊是1992年是由諾華公司上市的5-HT3受體拮抗劑。用于緩解化療所致的惡心和嘔吐。某制藥公司生產(chǎn)了國產(chǎn)的鹽酸托烷司瓊。采用雙盲

15、雙模擬隨機交叉對照設計。受試對象：化療中接受順鉑、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。兩個序列： 國產(chǎn)?進口 進口?國產(chǎn)于化療前15分鐘靜滴。兩階段間間隔15天。,24,兩個處理的交叉試驗(1),2序列，2階段 (two-sequence, two-period) 第一階段 第二階段 序列1

16、 R T序列2 T R,25,兩個處理的交叉試驗(2),2序列，3階段 (the two-sequence dual design) 第一階段 第二階段 第三階段序列1 R T T序列2 T R R,26,兩個處理的交叉試驗(3),

17、2序列，4階段(two-sequence, four-period) 一階段 二階段 三階段 四階段 序列1 R T TR序列2 T R R T,27,例：2×4交叉試驗,雙盲、隨機、安慰劑交叉試驗A double-blind, randomized, placebo-contr

18、olled ,crossover trial,28,JAMA. 2009;302(22):2451-2457,carry over effect(延滯效應),每個階段的處理對后一階段的影響稱為延滯效應。采用交叉設計時應避免延滯效應，資料分析時需檢測是否有延滯效應存在。在2?2的交叉試驗中,統(tǒng)計學上難以區(qū)別延滯效應還是處理與時期的交互作用(interaction)，在高階交叉試驗中這一問題雖不嚴重,但仍不能完全消除。即延滯效應的存在足

19、以使結論無效。足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段。間歇期的長短視處理因素的半衰期而定，一般至少為5～6個半衰期。,29,正確應用交叉設計,交叉設計是成組設計與自身配對設計的綜合運用。臨床上適用于目前尚無特殊治療而病情緩慢的慢性病患者的對癥治療。不適宜有自愈傾向，或病程較短的疾病的治療研究。在藥代動力學研究中被指定為標準方法之一。常用于生物等效性(bioequivalence)或臨床等效性(clinical equivalence)試

20、驗。,30,正確應用交叉設計,交叉設計應盡量避免受試者的失訪(lost of follow up)。特別是I期臨床試驗。如果交叉設計中缺失值不是太多(小于5%)，則ITT數(shù)據(jù)集中，可以采用imputation 、hot deck等方法估計，但不宜用LOCF方法估計。資料分析中，同樣要考慮基線的影響。,31,是一種多因素的交叉分組試驗，通過處理的不同組合，對兩個或多個處理同時進行評價。作用檢驗藥物間是否有交互作用(拮抗、協(xié)同)。

21、尋找藥物配伍的最佳組合。,32,5.2.3　析因設計,2×2析因設計,33,5.2.3　析因設計,34,篩選研究對象,剔除不合格者,合格的研究對象,隨機分組,例：析因設計,多中心、隨機、雙盲雙模擬、析因設計 激素替代療法和抗氧化維生素保健品廣泛應用于絕經(jīng)后婦女的冠心病的二級預防，但尚無臨床試驗證明其效果。,35,例：析因設計,采用2×2析因設計探討單獨或聯(lián)合使用：激素替代療法(HRT)抗氧化維生素保健品(Vi

22、tamins)是否影響絕經(jīng)后冠心病婦女的冠狀動脈造影定量測量值，從而推斷其對冠心病的二級預防作用。,36,例：析因設計,雙盲雙模擬技術，研究分為4個組：A組：安慰劑對照組，HRT安慰劑+Vitamins安慰劑B組：HRT組， HRT +Vitamins安慰劑C組：Vitamins組， HRT安慰劑+VitaminsD組：聯(lián)合用藥組， HRT +Vitamins主要研究

23、指標：最小管腔直徑的年平均變化值。,37,正確應用析因設計,析因設計主要用于聯(lián)合用藥、交互作用的評價析因設計各處理組間在均衡性方面的要求與完全隨機設計一致；析因設計可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效應大小各因素間的交互作用通過比較各種組合，找出最佳組合,38,5.2.4 成組序貫設計,group sequential design相對于固定樣本的試驗而言，成組序貫設計是每一批受試對象試驗后，及時對主要指標(包括

24、有效性和安全性)進行分析，一旦可以作出結論(無論是有統(tǒng)計學意義還是無統(tǒng)計學意義)即停止試驗。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費，又不致于因樣本過小而得不到應有的結論。,39,一般試驗的基本思想,N個患者接受治療,40,成組序貫試驗的基本思想,n個患者,n個患者,n個患者,,41,例：成組序貫試驗,NGF用于治療正己烷中毒引起的周圍神經(jīng)病。采用成組序貫試驗。共240例，分5階段，每階段48例?！　　　　〉谝浑A段

25、第二階段安慰劑組 2.88± 3.18 5.81± 6.75NGF組 24.13±12.21 27.33±12.26 t 4.37670 6.74495 P 0.0000708 0.000000,42,成組序貫試驗,成組序貫

26、設計是期中分析的擴展，常用于大型的觀察期較長的，或事先不能確定樣本含量的臨床試驗。成組序貫設計的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對象中試驗組與對照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。由于多次重復運用假設檢驗，故需要對每次檢驗的(名義)水準 ?? 進行調整，以控制總的檢驗水準為?=0.05。,43,5.2.5 多階段設計,44,單階段設計的樣本含量及臨界值(p1-p0= 0.2

27、0),45,二階段設計的樣本含量及臨界值(p1-p0= 0.15),46,二階段設計的樣本含量及臨界值(p1-p0= 0.20),47,例：二階段設計,據(jù)估計，每年全世界有50萬人被診斷為頭頸部鱗狀細胞癌。為初步評價順鉑(sunitinib)治療頭頸部鱗狀細胞腫瘤(squamous cell carcinoma of the head and neck)的有效性和安全性，采用多中心二階段設計。,48,例：二階段設計,設計參數(shù)如果疾病

28、控制率25%，則有進一步研發(fā)的價值。p0=10%，p1=25%。取 ?=0.15，?=0.1。,Simon的優(yōu)化設計共需要觀察37例。由此算得界值分別為： 1/17 和 5/37,49,例：二階段設計:研究結果,2007年3月~2008年8月，比利時2個中心,法國5個中心篩選42例，進入研究38例(最后2例是同一天不同中心同時納入的，因此保留在研究中)。在第一階段試驗結束時疾病控制的人數(shù)超過1人，故進行第二階段的試驗；

29、試驗結束時，疾病控制的總人數(shù)達到19人，疾病控制率為50%。故從疾病控制率這一個指標考慮，可以認為，該藥物有進一步探索的前景。,50,5.3 樣本含量的要求,藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條 藥物臨床研究的受試例數(shù)應當根據(jù)臨床研究的目的，符合相關統(tǒng)計學的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局

30、審查批準。,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；Ⅲ期1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,藥品注冊管理辦法中

31、樣本含量的最低要求,已獲境外上市許可的藥品，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。,5.4 臨床試驗中對照組的設置,安慰劑對照(placebo control) 陽性藥物對照(active / positive control) 多劑量對照(dose-response control) 空白對照(no-treatment control) 外部對照(extern

32、al / historical control),5.4.1 安慰劑對照(placebo control),優(yōu)點(advantage)： 1. 能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望 效應和偏倚； 2. 能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安 全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結論。缺點(disadvantage)： 1. 倫理方面

33、 2. 延誤病情,5.4.2 陽性藥物對照(Active control),優(yōu)點(advantage)： 1. 符合倫理性，易取得受試者知情同意; 2. 如果結果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物， 更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)： 需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。,5.4.3 劑量-反應對照(Dose-response Co

34、ntrol),優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應)；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。,5.4.4 空白對照(No-treatment Control),優(yōu)點(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研

35、究者的主觀期望效應和偏倚；能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結論。缺點(disadvantage)：倫理方面延誤病情,5.4.5 外部對照(external control),優(yōu)點(advantage)： 所有的受試者都接受同一個試驗藥物， 所以試驗設計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)： 可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀

36、察， 僅適用于極個別(特殊)情況。,5.4.6 加載試驗,在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。,6 臨床試驗的實施,隨機化盲法多中心臨床試驗,6.1 隨機化：避免偏性的常用方法,隨機：機會均等。三方面的含義：抽樣的隨機：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機：每個研究對象被分配到不同

37、處理組的機會相同。(均衡性)實驗順序的隨機：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)分層隨機化(stratified randomization),常用的隨機化方法,非限制性隨機　完全隨機(completely randomization)有限制的隨機　區(qū)組隨機(block randomization)　分層隨機(stratified randomization)　中心化隨機(central random

38、ization)改變分組概率的隨機　動態(tài)隨機(adaptive randomization),64,分層與分段,分層 (stratified)隨機化按中心分層分段(block)隨機化方法季節(jié)因素，等,65,常用的隨機化方法:分層與中心隨機化,中心化隨機　使分層因素在各組的分布達到均衡！　計算機中心隨機化系統(tǒng)。,66,6.2 盲法：避免主觀性的有效措施,觀察者方：研究者 參與試

39、驗效應評價的研究人員 數(shù)據(jù)管理人員 統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象 親屬或監(jiān)護人,6.2.1 設盲水平,雙盲(double blind) 觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(single blind) 被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(Open label

40、)、非盲 不設盲,6.2.2 必須使用雙盲設計,當一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學，客觀地評價療效和安全性也應該使用雙盲設計。,6.2.3 雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持,病人入組 研究者對病人的觀察治療 登錄病例報告表 研究人員對病人療效和安全性的評價 監(jiān)查員的檢查 數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理 統(tǒng)計分析,6.2.4 破盲,任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(b

41、reaking of blindness) 療效破盲不良反應破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。,6.2.5 緊急揭盲技術－－應急信件,為每一位患者準備一個應急信件。,6.2.6 安慰劑技術,安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。,6.2.7 膠囊技術,如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。,6.2

42、.8 雙盲雙模擬技術,試驗藥品陽性對照藥品,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑,6.3 多中心臨床試驗,多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調研究者。 新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多

43、中心試驗。,6.3.1 多中心臨床試驗的特點,多中心臨床試驗由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗設計、試驗的執(zhí)行和結果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。,6.3.2 多中心試驗中易發(fā)生的問題,1 統(tǒng)一步調，絕不能各做各 2 保證質量，統(tǒng)一標準 3 數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理 4 中心間差異：中心數(shù)不宜過多 5 小樣本偏倚：各中心不能少

44、與20對,6.3.3 多中心試驗的規(guī)范要求,試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準后執(zhí)行。在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應符合統(tǒng)計學要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏。,6.3.3(續(xù)) 多中心試驗的規(guī)范要求,根據(jù)同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者。建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨

45、床評價方法均應有統(tǒng)一的質量控制，或由中心實驗室進行。數(shù)據(jù)資料應集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結束后，起草總結報告。,7 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理,基本要求完全、準確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負責忠實于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析,7.1 責任,負責臨床試驗的統(tǒng)計學家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確

46、保資料的完整性和準確性統(tǒng)計學家應該知道： 建立數(shù)據(jù)庫的方法 原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性,7.2 數(shù)據(jù)管理計劃,指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標和安全性指標)數(shù)據(jù)質疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質量控制的細節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修

47、改或補充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉換數(shù)據(jù)管理的中期報告,7.3 資料傳輸?shù)能壽E,原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明,7.4 軟件與程序,軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結構及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉換程序的檢查,7.5 技術問題,雙份錄入

48、人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明,7.6 數(shù)據(jù)的安全性問題,數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權限存檔,7.7 其他相關問題,確認病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時間,7.8 關于數(shù)據(jù)庫的報告,需提供如下信息：關于數(shù)據(jù)庫結構、域名的詳細報告實驗室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單

49、說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細報告未解決的質疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明,7.9 統(tǒng)計學家與數(shù)據(jù)管理員,數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學家的認可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學家；統(tǒng)計學家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進行檢查；統(tǒng)計學家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題 應及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學家有責任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管 理中遇到的問題。,8 臨床試驗的統(tǒng)計分

50、析,統(tǒng)計學人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統(tǒng)計學人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；,8.1 統(tǒng)計分析計劃,必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例 注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的 多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗 統(tǒng)計分

51、析計劃,統(tǒng)計分析計劃例,注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的 多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照 II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗結果估計 III期臨床試驗的樣本含量,2.1 性別分布的比較(確切概率)2.2 年齡的比較(t檢驗)2.3 體重的比較(分性別)(t檢驗)2.3 身高

52、的比較(分性別) (t檢驗),3.1 既往史積分的比較(t檢驗)3.2 開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗)3.3 梗塞面積的比較(t檢驗)3.4 療前ESS評分的比較(t檢驗)3.5 療前ADL評分的比較(t檢驗),9 臨床試驗總結報告,全面地、真實地、客觀地、準確地報告臨床試驗結果。資料的可靠性藥物的安全性、有效性,9.1 原則,用詞準確、表達清晰行文規(guī)范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒有矛

53、盾排版美觀、圖文并茂,9.2 臨床試驗報告的結構(ICH E3),首頁臨床試驗報告簡介臨床試驗報告目錄術語的定義及縮略語表倫理學臨床試驗的組織管理前言試驗目的試驗計劃研究對象,有效性評價安全性評價討論與結論附圖與附表參考文獻附錄,CONSORT,CONsolidated Standards of Reporting Trials臨床試驗結果報告規(guī)范初 　　稿：1996第一次修訂：2001第

54、二次修訂：2010We suggest that researchers begin trials with their end publication in mind.,99,The website of CONSORT,http://www.consort-statement.org/home/,100,Updated Guidelines,101,102,例：統(tǒng)計分析方法,Kaplan-Meier方法用于估計總生存時間，log

55、-rank檢驗用于比較生存曲線。The Kaplan-Meier method was used to calculate survival curves for time-to-event variables, and the logrank test was used for treatment comparisons.,103,例：統(tǒng)計分析方法,對兩組的疾病控制率采用Cochran–Mantel–Haensze方法進行分析，以

56、校正中心效應，檢驗水準為0.05。對不良事件的分析采用Fisher確切概率法。所有報告的Ｐ值均為雙側的。We compared disease-control rates in the two study groups using the Cochran–Mantel–Haenszel test with a two-sided alpha level of 0.05. Adverse events were compared wit

57、h the use of Fisher’s exact test. All reported P values are two-sided.,N Engl J Med 2008;359:378-90.,104,例：統(tǒng)計分析方法,結果變量為二分來的，利用廣義線性模型和logistic回歸比較處理間的效應，同時考慮處理的順序、性別、叢集性頭痛的類型等的影響。由于患者自身的頭痛不是嚴格獨立的，因此考慮采用多水平模型進行分析。多水平模型采用ML

58、wiN (2.0)軟件進行分析。 Outcome data were treated as binary. Our planned analysis specifically allowed for the dichotomous outcome and used a generalized linear model and logistic regression approach to determine the effec

59、t of active treatment and treatment order, sex, and cluster headache type, ie, episodic vs chronic cluster headache. Considering that the attacks are not strictly independent because the patients remain the same, a multi

60、level multivariate analysis was performed using the software that has been developed by the Multilevel Project, MLwiN (version 2.0, University of Bristol, Bristol, England).,105,High-Flow Oxygen for Treatment of Cluster

61、Headache. JAMA. 2009;302(22):2451-2457,105,例：統(tǒng)計分析,所有的假設檢驗之P值均為雙側檢驗，P小于等于0.05認為所檢驗的差別有統(tǒng)計學意義。所有分析用SAS(9.2版本)編程完成。All reported p values were two-sided. A two-sided p-value ?0.05 was considered to be statistically signific

62、ant. Data analyses were done by use of SAS software (version 9.2).,106,例：關于多個主要療效指標的評價,兩個主要療效指標為：總生存時間和至疾病進展時間。兩組總生存時間和至疾病進展時間的比較分別采用0.02和0.005的單側檢驗水準，以維護總的一類錯誤為單側0.025。The primary outcomes of the study were overall sur

63、vival (OS) and the time to symptomatic progression (TTP). ……For the primary analysis of overall survival and the time to symptomatic progression, we compared the two study groups using a one-sided overall alpha level of

64、 0.02 or 0.005, respectively, thus maintaining the overall type I error rate for the trial at a one-sided alpha level of 0.025.,N Engl J Med 2008;359:378-90.,107,9.3 存在問題,標題過于簡單缺乏背景資料或臨床試驗方案對資料的可靠性缺乏說明對失訪病例缺乏解釋誤用統(tǒng)計方

65、法誤解統(tǒng)計術語沒有相應的統(tǒng)計分析計劃書不提供相應的統(tǒng)計分析報告,9.3(續(xù)) 存在問題,在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而退出試驗的病例在判斷藥物的安全性時未考慮因不良反應而退出試驗的病例對藥物的安全性說明不全面與其他材料不一致，相互矛盾沒有參考文獻不提供原始數(shù)據(jù)和計算程序,10 等效性與非劣效性檢驗,10.1 等效性檢驗與非劣效性檢驗10.2 可信區(qū)間方法10.3 雙單側檢驗(單側檢驗)10.4 正確應

66、用,10.1 等效性檢驗(非劣效性檢驗)與傳統(tǒng)檢驗方法的區(qū)別,傳統(tǒng)的假設檢驗，如果不拒絕H0，尚不能認為H0成立?？赡艿慕Y果：H0是成立的；由于樣本含量較小，鑒別不出兩者的差別。,等效性檢驗,非劣效性檢驗,10.2.1 等效性檢驗的可信區(qū)間方法,試驗藥物的效應為T，標準藥物的效應為S。計算T－S的100(1-?)%雙側可信區(qū)間，上、下限分別記為CL和CU，如果區(qū)間(CL,CU)完全包含在區(qū)間(－?，?)中，即：－? ＜

67、CL ＜ CU ＜ ?則認為兩藥物等效。,例15.1,為評價雷米普利(Ramipril)治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效與安全性，以依那普利(Enalapril)作為陽性對照進行雙盲臨床試驗。雷米普利組觀察61例，用藥4周后舒張壓下降9.4?7.3mmHg；依那普利組觀察59例，用藥4周后舒張壓下降9.7?5.9mmHg。試檢驗雷米普利與依那普利是否等效。,,確定臨床等效界值。本例取?＝5mmHg。建立95％可信區(qū)間為：

68、 (9.4－9.7)?1.96?1.2141 =(－2.68，2.08)。 該區(qū)間全部包含在等效區(qū)間(－5，5)內(nèi)。結論：雷米普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效與依那普利等效。,10.2.2 非劣效性檢驗的可信區(qū)間方法,計算T－S的100(1-?)%單側可信區(qū)間下限，記為CL，如果CL大于－?，則認為試驗藥非劣于對照藥。,例15.2,為評價左旋氧氟沙星注射液與環(huán)丙沙星注射液對呼吸道感染、泌尿系感染、腸道感染的治愈率