肝豆狀核變性

1、肝豆狀核變性的診斷,01,發(fā)病機制,01,發(fā)病機制,肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration），亦稱為威爾森氏癥（Wilson‘s Disease），是一種罕見的進行性遺傳疾病，大多為隱性遺傳，患者會從父母身上各遺傳到一條帶有缺陷基因的染色體，也有些患者是自己的基因突變，導致無法正常代謝體內(nèi)的銅元素，進而堆積在肝臟和其他器官，產(chǎn)生毒性。以肝臟和大腦基底節(jié)受病影響最為嚴重。,其發(fā)生率為三萬分之一，多在青春期

2、過后18至21歲間的青少年中起病，其中男性病患者略多于女性，最?；即税Y的種族為拉丁美洲人，在中國人群中的發(fā)病率較高且越來越多見。是至今為數(shù)不多、可治的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病之一，關(guān)鍵在于早期診斷、早期治療，晚期或不恰當治療可致殘甚至死亡。,01,發(fā)病機制,,,,,正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結(jié)合，在肝細胞中銅與α2-球蛋白牢固結(jié)合成具有氧化酶活性的銅藍蛋白。循環(huán)中90%的銅與銅藍蛋白結(jié)合，銅作為輔基參與多種重要生物酶

3、的合成。銅在各臟器中形成各種特異的銅-蛋白組合體，剩余的銅通過膽汁、尿和汗液排出。,疾病狀態(tài)時，血清中過多的游離銅大量沉積于肝臟內(nèi)，造成小葉性肝硬化。當肝細胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個器官散布和沉積。基底節(jié)的神經(jīng)元和其正常酶的轉(zhuǎn)運對無機銅的毒性特別敏感，大腦皮質(zhì)和小腦齒狀核對銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的丟失。銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)。與此同時，肝硬化可產(chǎn)生門靜脈高壓的一

4、系列變化。,02,臨床表現(xiàn),02,臨床表現(xiàn),02,臨床表現(xiàn)（肝臟方面）,肝臟方面，會有近似肝炎、肝硬化的表現(xiàn)，發(fā)病年齡從2、3歲到40、50歲都有，是一種遍布患者年齡層的疾病。肝酵素的指數(shù)上升、黃疸、白蛋白降低、腹水、凝血機能異常、血中的氨含量增高或是由于肝異常所引起的腦病變等狀況出現(xiàn)，或是以較緩慢的情況漸進。由于肝豆狀核變性的肝臟癥狀與肝病患者的癥狀并沒有太大的不同，所以肝病患者最好也接受肝豆狀核變性的檢驗。少數(shù)患者甚至會以暴發(fā)性肝炎

5、來表現(xiàn)，死亡率相當高。,02,臨床表現(xiàn)（神經(jīng)系統(tǒng)方面）,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀則有顫抖、不自主運動、步伐不穩(wěn)、口齒不清、流口水、吞咽困難等，也有人出現(xiàn)類似帕金森氏癥的行動遲緩，肢體僵硬。肝豆狀核變性患者全身的肌肉僵硬，導致臉面表情顯得十分呆板；舌頭肌肉不靈敏，自由轉(zhuǎn)動受到障礙，使得說話發(fā)音含糊不清；口喉肌肉的僵硬化，導致患者正常的吞咽動作困難，口涎則常常會沒有意識地流出口角；如果患者沒有得到適當?shù)闹委?，全身肌肉則會僵硬，患者的動作顯得笨拙緩慢，病

6、后期則會導致患者無法行動，臥床不起，最終影響食物攝取，導致死亡。小腦銅沉積嚴重會導致不自主動作在患者中表現(xiàn)。譬如四肢出現(xiàn)有節(jié)律的震顫。后期會出現(xiàn)四肢肌肉僵硬，強烈痙攣并有劇痛伴隨，甚至導致四肢骨折。也有患者出現(xiàn)妄想與幻覺的情況。最常見的癥狀有三分之一都是以早期精神病的型態(tài)顯現(xiàn)，而這些精神病的癥狀有著非常大的多樣化呈現(xiàn)，可能的病征為輕微的情緒不穩(wěn)定到嚴重的憂郁、躁癥等精神病的癥狀。,02,臨床表現(xiàn)（其他癥狀）,患者的角膜周邊與鞏膜的交界

7、處，可觀察到所謂的凱-費環(huán)（Keyser-Fleischer ring）棕綠色至金黃色的色素環(huán)，這即是沉積著的銅元素，是早期癥狀的主要診斷方式，不過不少其他的肝臟疾病也可發(fā)現(xiàn)此環(huán)。通常嚴重時肉眼即可見此環(huán)，輕微時則需要借助裂隙燈來檢查。在腎臟方面，可見到腎小管異常癥狀，腎結(jié)石出現(xiàn)。內(nèi)分泌方面的異常，包括低血糖、副甲狀腺機能低下癥、骨質(zhì)疏松和停經(jīng)都有可能。血液學方面會有貧血的現(xiàn)象產(chǎn)生，這是因為在血液中過多的銅會使得紅血球細胞膜氧化而受

8、損，形成成溶血性貧血。在心血管方面可能會有心律不整以及心臟肌肉萎縮等癥狀。,03,檢驗診斷,03,檢驗診斷,,,,,,,03,檢驗診斷（銅代謝相關(guān)的生化檢查）,血清銅藍蛋白(CP)：血清銅藍蛋白水平明顯降低對Wilson病的診斷與鑒別診斷有重要意義。國內(nèi)指南規(guī)定，血清銅藍蛋白正常參考值為200—500 mg／L，100 µg，>40 µg即提示可能為Wilson病患者，需行進一步檢查，可見24 h尿銅對明確診

9、斷Wilson病的重要性。肝銅量：被認為是診斷肝豆狀核變性的金標準，絕大多數(shù)患者肝銅量在250ug/g（肝干重）以上，正常<40一55μg/g(肝干重)。,03,檢驗診斷（肝臟方面）,肝腎功能：患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發(fā)生肝硬化。肝穿刺活檢測定顯示大量銅過剩，可能超過正常人的5倍以上。發(fā)生腎小管損害時，可表現(xiàn)氨基酸尿癥，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。血尿常規(guī)：WD患者有肝硬化伴脾功能

10、亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和(或)紅細胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。,03,檢驗診斷,角膜K—F環(huán)是診斷Wilson病的金標準之一。國內(nèi)指南規(guī)定：(1)可疑Wilson病患者須經(jīng)裂隙燈檢查證實角膜K·F環(huán)陽性。(2)神經(jīng)癥狀明顯但角膜K—F環(huán)陰性者，不能排除Wilson病。腦影像學檢查：CT可顯示雙側(cè)豆狀核對稱性低密度影。MRI比CT特異性更高，表現(xiàn)為豆狀核（尤其殼核)、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額

11、葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號和T2加權(quán)像高信號，或殼核和尾狀核在T2加權(quán)像顯示高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等?；蛟\斷：WD具有高度的遺傳異質(zhì)性，致病基因突變位點和突變方式復雜，故尚不能取代常規(guī)篩查手段。利用常規(guī)手段不能確診的病例，或?qū)ΠY狀前期患者、基因攜帶者篩選時，可考慮基因檢測。,03,檢驗診斷,明確診斷Wilson病的臨床依據(jù) ：臨床上若遇到下述兩種情況即可明確診斷為Wilson病，無需行進一步檢查：(1)患者具有

12、錐體外系癥狀，角膜K—F環(huán)陽性，血清銅藍蛋白水平低于正常參考值下限、24 h尿銅>100µg。(2)患者具有肝臟癥狀，角膜K—F環(huán)陽性，血清銅藍蛋白水平低于正常參考值下限、24 h尿銅>100 µg。鑒別：本病臨床表現(xiàn)復雜，應注意和小舞蹈病?、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌張力障礙、原發(fā)性震蕩、帕金森病和精神病等鑒別；此外，還應與急、慢性肝炎和肝硬化、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕性關(guān)節(jié)炎