非布司他在人體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究.pdf

1、目的：
　　 近些年來資料顯示中國痛風(fēng)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢且其發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。臨床治療痛風(fēng)的各類新型藥物正不斷涌現(xiàn)。非布司他是一種新型的非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，其通過占據(jù)進(jìn)入酶活性部位的通道而阻止底物進(jìn)入嘌呤氧化酶的蝶呤部位，抑制次黃嘌呤生成黃嘌呤，從而抑制尿酸形成。該藥主要通過肝臟代謝，而不依賴腎臟排出。歐盟已于2008年4月批準(zhǔn)其上市，美國FDA也在2009年2月批準(zhǔn)其上市用于治療高尿酸血癥，但國內(nèi)尚未上市。目

2、前已有文獻(xiàn)未有關(guān)于非布司他在中國人群中的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究的報(bào)道。本文旨在探討非布司他在中國人群中的藥動學(xué)特征，同時(shí)與國外報(bào)道的文獻(xiàn)對比看是否存在差異。為此，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了單次和多次給藥藥代動力學(xué)研究、進(jìn)食對藥物藥代動力學(xué)影響的研究及國內(nèi)外人群藥代動力學(xué)差異和性別差異的研究。
　　 方法：
　　 1.非布司他在人體的藥代動力學(xué)研究。建立LC-MS/MS法測定非布司他在人血漿中的濃度。本試驗(yàn)招募12名健康受試者，包括開展

3、兩部分研究內(nèi)容：①單次和多次給藥藥代動力學(xué)研究：采用1制劑3劑量水平(分別服用非布司他片40mg、80mg和120mg)3周期隨機(jī)交叉自身對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，三個(gè)劑量水平組中40mg和80mg在單次采血完成后做多次給藥和采血，120mg組僅做單次給藥。②進(jìn)食對藥物藥代動力學(xué)影響的研究：采用1制劑1劑量水平(80mg)2周期隨機(jī)交叉自身對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，受試者按隨機(jī)分組情況，分別在試驗(yàn)當(dāng)日清晨空腹口服非布司他片或統(tǒng)一進(jìn)高脂早餐后口服非布司他

4、片。血漿中非布司他濃度采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測。采用DAS2.1.1軟件計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)。
　　 2.非布司他在人體的藥效學(xué)研究。血清中尿酸、黃嘌呤和次黃嘌呤的濃度采用HPLC法檢測。
　　 結(jié)果：
　　 血漿中非布司他濃度測定的線性范圍是13.4～21440 ng·mL-1，日間與日內(nèi)精密度均<10％。
　　 計(jì)算求得單次口服40、80、120mg非布司他片后的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下：AUC0-t分

5、別為(9266.28±3720.80)ng·mL-1·h、(21925.22±11303.59)ng·mL-1·h和(33845.27±15744.68)ng·mL-1·h，AUC0-∞分別為(9426.72±3715.53)ng·mL-1·h、(22118.06±11374.98)ng·mL-1·h和(34102.50±15895.04)ng·mL-1·h，MRT0-t分別為(4.16±1.00)h、(4.52±0.66)h和(4.5

6、8±0.76)h，MRT0-∞分別為(4.70±1.29)h、(4.84±0.82)h和(4.88±0.98)h，t1/2z分別為(5.10±2.63)h、(5.48±2.02)h和(5.73±4.09)h，Tmax分別為(1.90±1.05)h、(2.13±0.83)h和(1.96±0.84)h，CLz/F分別為(4.88±1.86)L·h-1、(4.46±1.92)L·h-1和(4.16±1.56)L·h-1，Vz/F分別為(34.

7、12±19.69)L、(31.72±11.17)L和(31.99±16.83)L，Cmax分別為(2857.89±1072.38)ng·mL-1、(6750.10±3516.50)ng·mL-1和(9534.84±4369.62)ng·mL-1。
　　 計(jì)算求得多次口服40、80mg非布司他片后的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下：AUCss分別為(7877.01±3728.81)ng·mL-1·h和(16822.71±7244.85)ng

8、·mL-1·h，AUC0-t分別為(8039.59±4054.88)ng·mL-1·h和(17053.28±7738.57)ng·mL-1·h，AUC0-∞分別為(8215.28±4142.48)ng·mL-1·h和(17255.52±7846.97)ng·mL-1·h，MRT0-t分別為(4.55±1.48)h和(4.50±0.88)h，MRT0-∞分別為(5.18±1.83)h和(4.83±1.03)h，t1/2Z分別為(5.74±

9、4.52)h和(5.07±2.41)h，Tmax分別為(2.21±1.57)h和(1.79±0.89)h，CLz/F分別為(5.86±2.33)L·h-1和(5.43±2.07)L·h-1，Vz/F分別為(38.73±15.60)L和(34.85±9.01)L，Css_max分別為(2480.43±1399.36)ng·mL-1和(4717.31±2054.50)ng·mL-1，Css_min分別為(24.27±29.18)ng·mL-

10、1和(45.54±46.94)ng·mL-1，Cav分別為(328.21±155.37)ng·mL-1和(700.95±301.87)ng·mL-1，DF分別為(7.25±2.52)ng·mL-1和(6.95±2.23)ng·mL-1。
　　 計(jì)算求得進(jìn)食和空腹?fàn)顟B(tài)下口服非布司他片80mg后的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下：AUC0-t分別為(17240.06±5067.33 ng·mL-1·h和(19346.89±7644.93)ng

11、·mL-1·h，AUC0-∞分別為(17365.82±5100.10)ng·mL-1·h和(19602.30±7635.54)ng·mL-1·h，MRT0-t分別為(5.95±1.47)h和(4.69±0.68)h，MRT0∞分別為(6.17±1.52)h和(5.24±0.99)h，t1/2Z分別為(4.59±1.48)h和(6.40±3.22)h，Tmax分別為(2.71±1.91)h和(1.88+1.05)h，CLz/F分別為(5.

12、01±1.56)L·h-1和(2.34±0.97)L·h-1，Vz/F分別為(2.76±16.65)L和(20.41±11.01)L，Cmax分別為(3469.43±1420.15)ng·mL-1和(5280.54±2036.03)ng·mL-1。
　　 血清中尿酸、黃嘌呤和次黃嘌呤的線性范圍分別是1.667～166.667μg·mL-1(γ=0.9995)，0.033～3.338μg·mL-1(γ=0.9994)和0.033～

13、3.338μ·mL-1(γ=0.9996)，日間與日內(nèi)精密度均<15％。
　　 結(jié)論：
　　 非布司他片單次給藥Cmax、AUC0-t和AUC0-∞與給藥劑量呈良好的線性關(guān)系；非布司他片多次給藥試驗(yàn)中，加大劑量和多劑量給藥并沒有引起分布容積的相似變化，由此可知，給藥方法的改變并未影響非布司他的組織分布，非布司他沒有蓄積；進(jìn)食狀態(tài)下口服80mg非布司他片與空腹?fàn)顟B(tài)下口服后相比，即使食物引起的非布司他的吸收速度和程度的減少，

14、這種減少在非布司他臨床的藥效變化是不相關(guān)的，因此，服用非布司他片可以不管給藥前是否有食物攝入；非布司他片80 mg多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，男性的Cmax低于女性，男性的Tmax大于女性，有顯著性差異；非布司他在中國人群暴露水平以AUC計(jì)，較國外顯著升高，提示該藥具有人種差異，在臨床劑量設(shè)置中是否需要減量使用，有待于進(jìn)一步進(jìn)行代謝研究及大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明。試驗(yàn)過程中未觀察到明顯不良反應(yīng)，該藥耐受性較好。
　　 人體血清中的尿酸、黃嘌呤和