米屈肼臨床前藥學(xué)研究及人體藥代動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化初步研究.pdf

1、米屈肼(又稱THP，MET-88和mildronate)是一種新型心臟保護(hù)藥，是卡尼汀的結(jié)構(gòu)類似物。由拉托維亞有機合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前蘇聯(lián)保護(hù)性銷售，2002年在俄羅斯聯(lián)邦上市。其劑型有膠囊(250mg、500mg)和注射劑(500mg·mL-1)。近年來，美國、日本及西歐對其作用機理、臨床療效進(jìn)行了初步研究，在我國尚未上市，按我國新藥注冊管理辦法，應(yīng)屬國家3.1類新藥。鑒于米屈肼在臨床上的良好療效和較高

2、的安全性，為該新藥在我國上市后提供可靠的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，我們對其原料藥、膠囊、注射液進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，并建立了血液濃度、尿藥濃度的檢測方法，設(shè)計了中國人體內(nèi)藥代動力學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)化方案，以進(jìn)行中國人體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，為臨床用藥提供依據(jù)。 一、米屈肼臨床前藥學(xué)研究部分 米屈肼原料藥的質(zhì)量研究：首先通過元素分析、紅外吸收光譜、核磁共振氫譜、碳譜、質(zhì)譜、粉末X-光衍射、以及熱重分析進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證；據(jù)該品的合成工藝中所

3、用溶劑，按ICH有關(guān)要求，建立了氣相色譜法檢查原料藥中的殘留溶劑；建立了高效液相色譜方法檢查原料藥中的有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物。因米屈肼無紫外吸收、無熒光，故首創(chuàng)了采用蒸發(fā)光檢測器進(jìn)行檢測，選用氰基柱進(jìn)行分離，同時用該高效液相色譜法進(jìn)行了含量測定。其他各項特性參數(shù)和檢查以及穩(wěn)定性試驗均按藥典規(guī)定進(jìn)行。 米屈肼膠囊的質(zhì)量研究：膠囊的有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物檢查、含量測定均采用與原料藥相同的色譜方法，因為膠囊內(nèi)容物的溶液經(jīng)微孔濾膜濾過后進(jìn)樣，輔

4、料不干擾主藥與中間體測定。進(jìn)行了膠囊的溶出度試驗。其他各項特性參數(shù)及檢查以及穩(wěn)定性試驗均按藥典規(guī)定進(jìn)行。 米屈肼氯化鈉注射液的質(zhì)量研究：米屈肼氯化鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物的檢查以及含量測定因溶液中氯化鈉的干擾無法用原料藥的色譜方法進(jìn)行，因此重新選擇色譜條件，用氨基柱分離氯化鈉、米屈肼及中間體，同樣采用蒸發(fā)光檢測器。其他各項特性參數(shù)及檢查以及穩(wěn)定性試驗均按藥典規(guī)定進(jìn)行。 二、人體藥代動力學(xué)初步研究部分 由于質(zhì)量

5、型的蒸發(fā)光檢測器對生物樣品中的蛋白等響應(yīng)高，不適于大量生物樣品的測定，因此，首創(chuàng)了采用HPLC-MS/MS系統(tǒng)，建立米屈肼生物樣品的測定方法，以用于中國人體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。以串聯(lián)質(zhì)譜作為檢測器，采用多反應(yīng)監(jiān)測的掃描方式，具有分離和結(jié)構(gòu)解析同步完成的優(yōu)點。以左卡尼汀為內(nèi)標(biāo)，進(jìn)行方法學(xué)研究，以建立高效準(zhǔn)確的血樣、尿樣測定方法。血樣的預(yù)處理采用甲醇沉淀法。 根據(jù)建立的測定方法、米屈肼的用藥性能及人體試驗的各項規(guī)定設(shè)計合理化、標(biāo)準(zhǔn)化的