新型ATP敏感性鉀通道開放劑埃他卡林對(duì)高血壓腎損害保護(hù)作用的研究.pdf

1、腎臟是高血壓相關(guān)損害的重要靶器官之一，雖然近年來抗高血壓的治療取得了很大進(jìn)展，心血管終點(diǎn)事件：卒中、冠心病和高血壓急癥的發(fā)病率和死亡率明顯下降，但是高血壓所導(dǎo)致的終末腎病的發(fā)生率卻呈逐年上升的趨勢(shì)，研究表明目前高血壓是繼糖尿病之后引起終末腎病的第二大原因。提示臨床上應(yīng)用的抗高血壓藥物，保護(hù)腎臟的作用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此研制有效、安全具有腎臟保護(hù)作用的抗高血壓藥物具有重要意義。 ATP敏感性鉀通道(KATP)是抗高血壓藥物的重要靶標(biāo)，

2、激活KATP，可引起細(xì)胞內(nèi)K+的外流，使膜超極化，抑制電壓依賴性鈣通道，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+濃度降低，從而引起血管的舒張，血壓下降。埃他卡林(iptakalim,Ipt)是我國具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新結(jié)構(gòu)類型KATP通道開放劑，具有選擇性的抗高血壓作用。其降壓作用平穩(wěn)、持久；在有效降壓的同時(shí)，還可以逆轉(zhuǎn)高血壓狀態(tài)下心血管的重構(gòu)，預(yù)防缺血性腦卒中。但有關(guān)埃他卡林對(duì)高血壓腎保護(hù)作用及其機(jī)制尚未系統(tǒng)研究。本研究在以往系列研究的基礎(chǔ)上，以自發(fā)性高血壓大

3、鼠為模型，觀察埃他卡林對(duì)高血壓腎臟損害的實(shí)驗(yàn)治療學(xué)效果及其可能的腎臟保護(hù)機(jī)制。 1.埃他卡林對(duì)高血壓腎臟損害的保護(hù)作用本實(shí)驗(yàn)以自發(fā)性高血壓大鼠為模型，從整體水平觀察埃他卡林對(duì)高血壓腎臟損害的實(shí)驗(yàn)治療學(xué)效果及對(duì)腎組織ET-1、RAS系統(tǒng)及TGF-β1的影響。SHR于第12周齡進(jìn)入實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)埃他卡林1、3和9mg·kg-1·d-13個(gè)劑量組，苯那普利3mg·kg-1·d-1治療組及SHR空白對(duì)照組，另設(shè)同月齡同種屬正常血壓大鼠(

4、wistarKyotorat,WKY)為正常對(duì)照，灌胃給藥每天1次，持續(xù)給藥12wk,觀察其對(duì)大鼠的血壓、心率、尿蛋白、腎組織病理改變以及血液和腎組織ET-1和TGF-β1影響。結(jié)果表明，埃他卡林可有效的降低SHR血壓，改善腎小球?yàn)V過膜的病理改變，延緩腎小動(dòng)脈的重塑，減輕腎小球及腎小管間質(zhì)病變程度，降低24小時(shí)尿蛋白排泄量，改善腎功能。降低SHR血液及腎組織ET-1和TGF-β1濃度的含量。提埃他卡林有效地控制SHR血壓的同時(shí)，對(duì)SHR

5、腎臟具有保護(hù)作用，此作用可能與其抑制血液及腎組織局部ET系統(tǒng)和TGF-β1水平有關(guān)。 2.埃他卡林對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠腎內(nèi)血管重塑的影響本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察了埃他卡林對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠腎小球前小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)及其血管管壁成分的影響。結(jié)果顯示，埃他卡林長(zhǎng)期降壓治療同時(shí)，一致性逆轉(zhuǎn)弓形動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈管壁肥厚、管腔狹窄，而使血管壁腔比值明顯減小。同時(shí)下調(diào)弓形動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈Ⅳ型膠原和纖維連接蛋白表達(dá)。提示埃他卡林可通過降低腎臟內(nèi)小

6、動(dòng)脈管壁細(xì)胞外基質(zhì)成分而逆轉(zhuǎn)腎小球前血管的重塑，從而逆轉(zhuǎn)腎臟靶器管的損害。 3.埃他卡林對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠腎組織KATP通道基因表達(dá)的影響本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用RT-PCR繼續(xù)觀察了埃他卡林對(duì)SHR腎組織KATP亞型表達(dá)的影響，結(jié)果顯示：在高血壓狀態(tài)下腎組織KATP通道亞型SUR2、Kir6.1、Kir1.1mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，埃他卡林長(zhǎng)期降壓治療可下調(diào)高表達(dá)Kir6.1、Kir1.1mRNA水平，而對(duì)SUR2的表達(dá)無影響。表明埃他卡林降

7、壓治療對(duì)高血壓腎臟靶器官的保護(hù)作用不僅與其有效的降低血壓有關(guān)，還可能與其影響Kir6.1、Kir1.1基因表達(dá)有關(guān)。 4.埃他卡林對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠腎組織細(xì)胞外基質(zhì)降解系統(tǒng)的影響本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)(免疫組化)和RT-PCR技術(shù)，觀察埃他卡林對(duì)高血壓大鼠腎組織Ⅳ型膠原、MMP-9及TIMP-1的表達(dá)的影響。結(jié)果顯示：埃他卡林長(zhǎng)期降壓治療改善腎小球及腎間質(zhì)的病理改變，減少尿蛋白排泄量，改善腎功能，同時(shí)上調(diào)腎組織局部MMP-9的m

8、RNA和蛋白水平，同時(shí)一致性降低TIMP-1、TGF-β1及Ⅳ型膠原(Col-Ⅳ)轉(zhuǎn)錄和蛋白水平。提示埃他卡林對(duì)腎臟靶器官的保護(hù)作用機(jī)制可能通過抑制腎臟局部TGF-β1表達(dá)，糾正MMP-9/TIMP-1失衡，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚有關(guān)。 結(jié)語，新型抗高血壓藥物埃他卡林長(zhǎng)期降壓治療可改善腎功能，降低24小時(shí)尿蛋白排泄量，減輕腎小球、腎小管間質(zhì)及腎小球?yàn)V過膜的病理改變，延緩腎小動(dòng)脈的重塑；除血壓依賴的機(jī)制外，