KCNQ鉀通道開(kāi)放劑抗癲癇作用研究.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文使用授權(quán)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬承諾本學(xué)位論文在導(dǎo)師(或指導(dǎo)小組)的指導(dǎo)下，由本人獨(dú)立完成。本學(xué)位論文研究所獲得的研究成果，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)有權(quán)對(duì)本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開(kāi)和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要內(nèi)容相關(guān)的論文，第一署名單位為河北醫(yī)科大學(xué)，試驗(yàn)材料、原始數(shù)據(jù)、申報(bào)的專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)均歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。否則，承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。一一≯__t：￥；‘?！＃?、!研究生簽名：葶崔導(dǎo)師簽章：黜二級(jí)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)

2、蓋章簿搭加f弓年年月侈日河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注等內(nèi)容外，文中不包含其他人己發(fā)表或撰寫(xiě)的研究成果，指導(dǎo)教師對(duì)此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立撰寫(xiě)，文責(zé)自負(fù)。研究生簽名：李柱導(dǎo)師簽章：哂弓k芝廣28l弓年午只15El中文摘要KCNQ鉀通道開(kāi)放劑抗癲癇作用研究摘要KCNQ型鉀離子通道是電壓依賴性鉀離子通道家族中的重要成員(Kv7)目前已有5個(gè)亞型(KCNQl～

3、5)，其中KCNQ2和KCNQ3基因編碼的鉀離子通道是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)M通道主要成分，該通道基因突變或功能失調(diào)會(huì)引起驚厥、癲癇等疾病，目前KCNQ通道已經(jīng)成為抗癲癇新藥的篩選靶點(diǎn)，葛蘭素史克與Valeant聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Retigabine(RTG)是第一個(gè)治療癲癇病的M通道開(kāi)放劑。我們經(jīng)過(guò)高通量篩選得到的吡唑并[1，5a]嘧啶一7(4H)一酮類(lèi)的化合物對(duì)KCNQ2／3通道有良好的開(kāi)放活性(ED50o21“M)。本文將利用多種癲癇動(dòng)物模型，從不

4、同角度考察RTG及目標(biāo)化合物的抗癲癇作用，建立起適合藥物篩選的在體試驗(yàn)方法，利用生物信號(hào)遙控檢測(cè)技術(shù)，記錄不同模型動(dòng)物腦電發(fā)作方式，并進(jìn)行比較分析，為建立安全、有效的整體動(dòng)物試驗(yàn)方法提供幫助。1KCNQ通道開(kāi)放劑對(duì)電刺激致驚試驗(yàn)動(dòng)物模型的影響目的：利用電刺激致驚試驗(yàn)動(dòng)物模型，比較KCNQ通道開(kāi)放劑(Retigabine，QO581ysine)治療作用。方法：(1)最大電休克刺激試驗(yàn)(maximalelectroshockseizurem

5、odel，MES)：昆明小鼠40只，體重22269，隨機(jī)分4組，每組10只，QO581ysine分125、25mg／kg兩個(gè)劑量組，陽(yáng)性對(duì)照藥Retigabine(RTG)25mg瓜g，溶劑對(duì)照組給予15％PEG，以上各組均腹腔給藥。Qo58注射后30rain，RTG注射后15min[引，用S48型藥理生理實(shí)驗(yàn)多用儀，參數(shù)調(diào)整如下：頻率50Hz，時(shí)間02s，電流25mA，波寬O1s，每只動(dòng)物刺激一次，在9：00—14：00之間完成測(cè)試，