卡培他濱中間體合成工藝研究.pdf

1、卡培他濱（Capecitabine）具有靶向性并且全身毒性反應(yīng)輕，是目前口服制劑中唯一療效能超過(guò)靜脈注射的氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物。臨床上已被用于結(jié)腸直腸癌、胃癌、乳腺癌等患者的治療，取得了顯著的效果?？ㄅ嗨麨I商品名為“Xeloda”，于1998年4月在美國(guó)首次上市?？ㄅ嗨麨I主環(huán)是合成抗腫瘤藥卡培他濱的關(guān)鍵中間體。隨著卡培他濱在臨床上的推廣應(yīng)用，卡培他濱主環(huán)的市場(chǎng)需求量越來(lái)越大，因此加強(qiáng)對(duì)卡培他濱主環(huán)的研究開(kāi)發(fā)具有重要意義。

2、>　　本文分析研究了已有合成路線，經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)了一條適合工業(yè)化大生產(chǎn)的工藝路線。改進(jìn)后的工藝以價(jià)格低廉易得的 D-核糖為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)、對(duì)甲苯磺?；?、還原、水解、乙?；?、Silyl反應(yīng)等六步反應(yīng)制得5′-脫氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷。主要完成了以下工作：
　　(1)羥基保護(hù)反應(yīng)首次成功采用“一鍋法”由D-核糖直接保護(hù)2、3、4位羥基，中間產(chǎn)物不經(jīng)分離、精制、干燥等步驟。新工藝中以原甲酸三甲酯替代甲醇與丙

3、酮作為反應(yīng)的試劑，同時(shí)作為反應(yīng)的吸水劑，使反應(yīng)不斷向正方向進(jìn)行，極大提高了轉(zhuǎn)化率。確定濃鹽酸作為催化劑，原料殘留率僅為2.3％。通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)，確定了羥基保護(hù)反應(yīng)的最優(yōu)工藝參數(shù)：濃鹽酸與 D-核糖的摩爾比0.74:1.0，原甲酸三甲酯與 D-核糖的摩爾比5.5:1，反應(yīng)溫度為30~35℃，使得原甲酸三甲酯與D-核糖的摩爾比由原工藝的6.5:1減少至5.5:1，節(jié)約生產(chǎn)成本。經(jīng)過(guò)優(yōu)化，該步反應(yīng)的收率最高可達(dá)89.5%，收率較原工藝提高了4.

4、3%。(2)對(duì)甲苯磺?；磻?yīng)新工藝中用二氯甲烷來(lái)做溶劑，以三乙胺替代吡啶作為反應(yīng)的縛酸劑，同時(shí)加入少量DMAP，簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程。采用正交實(shí)驗(yàn)，確定了對(duì)甲磺苯?；磻?yīng)的較佳工藝條件為對(duì)甲苯磺酰氯與 D-核糖的摩爾比1.0:1.0，對(duì)甲苯磺酰氯的滴加溫度為3℃，D-核糖與三乙胺的摩爾比1:1.4，最高前兩步反應(yīng)的總收率達(dá)到74%，較原工藝提高了約5%。(3)還原反應(yīng)以二氧六環(huán)替換DMSO體系解決了后處理過(guò)程麻煩的問(wèn)題。(4)水解反應(yīng)確定在

5、硫酸中脫保護(hù)，一鍋法脫除縮酮和甲基保護(hù)基。對(duì)影響水解脫糖環(huán)保護(hù)基的兩個(gè)關(guān)鍵因素（硫酸的濃度及反應(yīng)溫度）進(jìn)行考察，確定了水解反應(yīng)的最佳工藝條件為硫酸濃度為0.04 mol/L，反應(yīng)溫度90℃。產(chǎn)品收率98%，純度99.1%。(5)乙酰化反應(yīng)新型工藝中將蒸干的水解產(chǎn)品用異丙醇加熱溶解，再低溫高真空蒸干帶水，連續(xù)操作三次，解決了水解產(chǎn)物帶入的水對(duì)?；磻?yīng)的影響。針對(duì)醋酐的滴加時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化，滴加時(shí)間控制在1小時(shí)左右較為適宜，滴加速度約為3~5