培南中間體4-AA的合成新工藝.pdf

1、4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮(4-AA)是一種重要的醫(yī)藥重要中間體,主要用于合成碳青霉烯和青霉烯類β-內(nèi)酰胺抗生素。
　　本論文研究了4-AA的合成過程,設計了以下合成路線:以 L-蘇氨酸為起始原料,經(jīng)過環(huán)氧化、和縮合物化合物 B酰胺化、環(huán)合、上羥基保護基、水解、氧化、脫保護,得到4-AA。本工藝避開了日本專利高溫高壓等條件,使用常用化工原料,具有產(chǎn)品質(zhì)量高、生產(chǎn)成本低等特點,頗具工業(yè)應用價值。
　　在合成工藝中,對每步反應的主要

2、因素分別進行了優(yōu)化,使得總收率達到39.7％,液相純度達到99.34％。所得產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜、熔點、比旋光度確證。合成工藝優(yōu)化如下:
　　(1)在5-10℃,L-蘇氨酸和亞硝酸鈉的投料比為1.0∶1.2,在-5-0℃,緩慢滴入氫氧化鈉溶液,升至室溫保溫10小時,低溫下用濃鹽酸調(diào)節(jié) PH值,得化合物 A即(3R,4R)-環(huán)氧丁酸,收率：74.5％;
　　(2)選用三乙胺作縛酸劑和溶劑,將對氨基苯甲醚和氯乙酸乙酯在90℃

3、反應,其投料比為1.0∶1.1,得化合物 B即(4-甲氧基苯胺基)乙酸乙酯,純度99.0％,收率96.5％;
　　(3)化合物 A與化合物 B投料比1.0∶1.1,溫度控制在-10至-15℃,反應得化合物 C即 N-4-甲氧基苯基-N-2,3-環(huán)氧丁?；宜嵋阴?純度82.95％,收率84.3％;
　　(4)在-25℃,化合物 C在 LiHMDS的作用下關環(huán),得化合物 E即(3R,4R)-3-[(1R)-羥基乙基]-4-乙氧

4、羰基-1-對甲氧苯基-2-氮雜環(huán)丁酮,收率69.2％,純度99.1％;
　　(5)用三乙胺作溶劑,將化合物 E與叔丁基二甲基氯硅烷按1.0∶1.0投料,保溫12-16小時,得化合物F即(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙氧羰基-1-對甲氧苯基-2-氮雜環(huán)丁酮,收率91.7％;
　　(6)將化合物 F水解后得到的化合物 G即(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-對甲氧苯