扶正化瘀膠囊-片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效觀察研究.pdf

1、肝纖維化(Hepatic Fibrosis，HF)為慢性乙型肝炎發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肝纖維化甚至早期肝硬化均是可逆的，因此，抗肝纖維化治療在慢性乙型肝炎的治療中至關(guān)重要。目前國際上主要是通過抑制乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)復(fù)制，減少肝臟炎癥來控制肝纖維化，缺乏直接作用于肝纖維化的功效。中藥方面能夠從多途徑、多靶點(diǎn)、多層次去遏制肝纖維化進(jìn)程，但單純使用中藥治療缺乏對(duì)HBV的有效抑制，并不能從

2、根源上解決問題。所以，中醫(yī)藥與抗病毒藥物聯(lián)合使用治療慢性乙型肝炎肝纖維化是一種有效的抗肝纖維化治療方案。
　　目的:通過研究扶正化瘀膠囊/片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效及隨訪，進(jìn)一步探討其抑制肝纖維化進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制，為臨床用藥作指導(dǎo)，同時(shí)也為慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床治療提供更多可靠的指導(dǎo)依據(jù)。
　　方法:選擇2016年11月至2018年2月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門診及病房治療，符合納入標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)簽署知情同意

3、書及相關(guān)保密協(xié)議的慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）肝纖維化患者80例隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組與單藥組。聯(lián)合用藥組40例，采用扶正化瘀膠囊/片聯(lián)合恩替卡韋分散片治療，療程48周;單藥組40例，采用恩替卡韋分散片單藥治療，療程48周;觀察聯(lián)合用藥組與單藥組患者治療前后乏力、納差、腹脹、脅痛等臨床癥狀改善情況;觀察聯(lián)合用藥組與單藥組患者治療前后乙型病毒性肝炎病毒學(xué)載量（hepatitis B Virus-DNA，HBV

4、-DNA），生化指標(biāo):丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspertate am inotransferase，AST)，腹部B超門靜脈寬度，采用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient ultrasound elastography,Fibroscan)檢測(cè)的肝臟硬度值(liver stiffness measurement,LSM)，肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物:透明質(zhì)酸(hya

5、luronic acid,HA)、層黏連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原肽(procollagen typeⅢ，PⅢP)、Ⅳ型膠原（collagen typeⅣ，C-Ⅳ），以及轉(zhuǎn)化生長因子β1(transformation growth factor-β1，TGF-β1)、血小板衍化生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(tissue inhibitor of

6、metallo proteinase-1，TIMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metallo proleinases-2，MMP2)的變化情況。同時(shí)記錄治療過程中聯(lián)合用藥組患者和單藥組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。通過比較兩組患者的臨床療效及安全性，系統(tǒng)評(píng)價(jià)扶正化瘀膠囊/片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效及安全性。
　　結(jié)果:(1)臨床癥狀、體征改善比較:經(jīng)治療后，聯(lián)合用藥組與單藥組患者的乏力、納差、腹脹、脅痛

7、等癥狀、體征積分均較治療前獲得明顯改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P＜0.001);組間比較，兩組患者治療后在臨床癥狀、體征狀積分比較，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P＞0.05)。(2)病毒學(xué)應(yīng)答比較:經(jīng)治療后，聯(lián)合用藥組與單藥組患者的HBV-DNA復(fù)制水平較治療前均明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P＜0.001);組間比較，兩組患者治療后的HBV-DNA復(fù)制水平及HBV-DNA下降幅度不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性（4.35±0.40vs4.45±0.49，p=0.

8、754）。(3)生化應(yīng)答比較:經(jīng)治療后，聯(lián)合用藥組與單藥組患者的ALT、AST較治療前均明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性（P＜0.001）;組間比較，聯(lián)合用藥組患者治療后的ALT、AST值及ALT、AST下降幅度較單藥組更明顯，具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P＜0.001)。(4)腹部B超門靜脈寬度比較:經(jīng)治療后，聯(lián)合用藥組患者腹部B超門靜脈寬改變較治療前明顯改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P＜0.001);單藥組患者在治療前后腹部B超門靜脈寬度改善不明顯，不具有

9、統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p＞0.05)。組間比較，聯(lián)合用藥組患者治療后腹部B超門靜脈寬度值及腹部B超門靜脈寬度下降幅度較單藥組改善更明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性（5.40±0.55mm vs1.45±0.29mm，P＜0.001）。(5)FibroScan肝臟硬度值比較:經(jīng)治療后，聯(lián)合用藥組患者FibroScan肝臟硬度值較治療前下降明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P＜0.001);單藥組治療前后FibroScan肝臟硬度值下降不明顯，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p＞

10、0.05);組間比較，聯(lián)合用藥組患者治療后FibroScan肝臟硬度值及FibroScan肝臟硬度值下降幅度較單藥組更明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性（10.47±0.70Kpa vs1.64±0.90Kpa，P＜0.001）。(6)肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)(HA、LN、PⅢP、C-Ⅳ)比較:經(jīng)治療后，聯(lián)合用藥組與單藥組患者的肝纖化血清學(xué)指標(biāo)(HA、LN、PⅢP、C-Ⅳ)較治療前均明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p＜0.05);組間比較，聯(lián)合用藥組患者治療

11、后的肝纖化血清學(xué)指標(biāo)值及肝纖化血清學(xué)指標(biāo)下降幅度值較單藥組更明顯，具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p＜0.05)。(7)肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子比較:經(jīng)治療后，聯(lián)合用藥組與單藥組患者的血清PDGF、TGF-β1、TIMP-1較治療前均明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p＜0.05）;組間比較，聯(lián)合用藥組患者治療后的血清PDGF、TGF-β1、TIMP-1值及PDGF、TGF-β1、TIMP-1下降幅度值較單藥組明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p＜0.05);經(jīng)治療后，聯(lián)

12、合用藥組患者血清中MMP2較治療前明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p＜0.05），單藥組患者血清中MMP2未見明顯下降，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p=0.664＞0.05);組間比較，聯(lián)合用藥組患者治療后MMP2值及MMP2下降幅度值較單藥組更明顯，具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(p＜0.001）。(8)不良反應(yīng)比較:聯(lián)合用藥組患者治療過程中出現(xiàn)1例頭疼，1例眩暈，1例惡心;單藥組患者治療過程中出現(xiàn)1例頭疼，1例眩暈，2例惡心，兩組患者在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率

13、比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P=0.692＞0.05)。
　　結(jié)論:1.扶正化瘀膠囊/片聯(lián)合恩替卡韋能夠達(dá)到有效抗病毒、抗炎治療的同時(shí)，在一定程度上逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，延緩疾病，改善臨床癥狀，療效可靠，安全性高，可以廣泛運(yùn)用于臨床，值得臨床推廣。
　　2.聯(lián)合治療方案抗肝纖維化可能作用的機(jī)制:1）通過下調(diào)PDGF、TGF-β1，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成;2）通過下調(diào)TIMP-1的表達(dá)以達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular