Crizotinib治療EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者的臨床療效觀察.pdf

1、目的：
　　Crizotinib在中國(guó)患者中的臨床療效及其不良反應(yīng)尚缺乏大樣本臨床實(shí)驗(yàn)。本研究的研究目的為：
　　1、研究克唑替尼（Crizotinib）對(duì)棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白樣-4-間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-assciated protein-like-4-Anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因陽性的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell

2、lung cancer，NSCLC)患者的療效以及毒副作用。
　　2、對(duì)比傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，研究 Crizotinib對(duì) EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者的療效和不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度以及耐受情況。
　　3、研究Crizotinib對(duì)已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的EML4-ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的臨床療效以及毒副作用。
　　方法：
　　1、入組符合本研究要求的45例EML4-ALK融合基因陽性的NSCL

3、C患者，隨后給予Crizotinib250mg/次，2/日，口服治療，直到病情進(jìn)展（progressive disease，PD）或者發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)，隨訪周期為12個(gè)月，觀察 Crizotinib療效及其耐受情況。
　　2、篩選符合本研究要求的 EML4-ALK融合基因陽性的 NSCLC患者86例，Crizotinib組和傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療組每組各43例，隨訪周期為12個(gè)月，分析Crizotinib組相較于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療組的療效

4、優(yōu)劣以及毒副作用的大小。
　　3、入組符合本研究要求的腦轉(zhuǎn)移的EML4-ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者20例，隨后給予Crizotinib250mg/次，2/日，口服治療，直到病情進(jìn)展（progressive disease，PD）或者發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)，隨訪周期為12個(gè)月，觀察Crizotinib療效及其毒副作用。
　　結(jié)果：
　　1、Crizotinib在EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC中的治療

5、效果
　　45例EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者給予Crizotinib治療至少一個(gè)月，一個(gè)月后給予療效評(píng)價(jià)。服用Crizotinib患者部分緩解(partial response，PR)為60%(27/45)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)為33.3%(15/45)，疾病進(jìn)展為6.7%(3/45)，客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為60%(27/45)，疾病控制率(

6、disease control rate,DCR)為93.3%（42/45），中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為7.0個(gè)月。年齡、性別、吸煙史、EGFR基因狀態(tài)以及是否一線服用Crizotinib對(duì)PFS的影響無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而入組本實(shí)驗(yàn)前已行化療的患者口服Crizotinib的療效明顯優(yōu)于入組本實(shí)驗(yàn)前未行化療的患者（中位PFS分別為8個(gè)月和5個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。服用Crizot

7、inib的不良反應(yīng)發(fā)生率是40%(18/45)，主要不良反應(yīng)為視覺障礙、惡心、便秘以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，本組研究患者中有1例患者在口服Crizotinib治療期間出現(xiàn)了III度的骨髓抑制，后經(jīng)對(duì)癥治療后血象恢復(fù)正常并繼續(xù)口服 Crizotinib，所有入組的患者均能耐受至治療終止。
　　2、Crizotinib對(duì)比化療在NSCLC患者中的療效分析
　　Crizotinib組：CR為0，PR為60.5%(26/43)，SD為32

8、.6%(14/43)，PD為7%(3/43)，ORR是60.5%(26/43)，DCR是93%（40/43），中位PFS是7.0個(gè)月?；熃M：CR為0,PR為25.6%(11/43),SD為20.9%(9/43),PD為53.5%(23/43),ORR是25.6%（11/43），DCR是46.5%(20/43)，mPFS(medial progression-free survival，PFS)是3.0個(gè)月。Crizotinib組患者的

9、療效明顯要優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療組的患者,P=0.015，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Crizotinib組的不良反應(yīng)發(fā)生率是41.8%(18/43)，主要的不良反應(yīng)為視覺障礙、惡心等消化道反應(yīng)、便秘以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，本組研究患者中有1例患者在口服Crizotinib治療期間出現(xiàn)了III度的骨髓抑制，后經(jīng)對(duì)癥治療血象恢復(fù)正常并繼續(xù)口服Crizotinib，所有患者均能耐受至治療終止。而標(biāo)準(zhǔn)化療組的主要不良反應(yīng)為脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉及谷丙

10、轉(zhuǎn)氨酶升高,化療組有4名患者因?yàn)閲?yán)重的化療反應(yīng)不能耐受，從而更改其它方案化療。1例患者在化療間歇期猝死。
　　3、Crizotinib對(duì)EML4-ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的療效分析
　　20例已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的EML4-ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者給予Criz-otinib至少一個(gè)月后的療效分析顯示：CR0例（0%），PR60%（12/20)，SD45%(9/20)，PD5%(1/20)。ORR為

11、60%（12/20），DCR為95%（19/20）。截止隨訪時(shí)間，有16例患者進(jìn)展，其中首發(fā)進(jìn)展是顱內(nèi)進(jìn)展的為62.5%(10/16)。本組患者未放療20%（4/20)，行放療或腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)80%(16/20)，未行放療患者SD為75%（3/4)，PR為25%(1/4)例，ORR為25%(1/4)，DCR為100%(4/4)。在行放療或腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的16名患者中，SD31.2%（5/16)例，PR62.5%(10/16)，PD6.25%

12、(1/16)，ORR為62.5%(10/16)，DCR為93.8%(15/16)。本組入組患者中行放療或者腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)患者的中位無進(jìn)展生存期為7個(gè)月(95% CI5.70-8.30個(gè)月)，顯著長(zhǎng)于于未行放療及手術(shù)治療患者的3個(gè)月(P=0.003)。Crizotinib治療前接受過腦伽馬刀治療13例患者，包括全腦放療（Whole brain radiotherapy，WBRT）、立體定向放療（Stereotactic radiothera

13、py，SBRT）以及手術(shù)，中位PFS為7個(gè)月(95% CI4.74-9.26月),服用Crizotinib后放療3例，mPFS6個(gè)月。服用Crizotinib前后放療未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.951)。Crizotinib不良反應(yīng)發(fā)生率為40%(8/20)，主要有視覺障礙、惡心等消化道反應(yīng)、便秘以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，本組研究患者
　　中有1例患者在口服Crizotinib治療期間出現(xiàn)了III度的骨髓抑制，后經(jīng)對(duì)癥治療血象恢復(fù)正常并

14、繼續(xù)口服Crizotinib，所有患者均能耐受并堅(jiān)持治療結(jié)束。
　　結(jié)論：
　　1、Crizotinib作為第一個(gè)被國(guó)際上批準(zhǔn)用于EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者的靶向治療藥物，具有良好的療效，不良反應(yīng)在可耐受范圍。
　　2、相較于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，Crizotinib治療EML4-ALK融合基因陽性的非小細(xì)胞患者的療效顯著,可明顯延長(zhǎng)患者的中位PFS并且提高晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量，毒副作用也明顯小