宮頸癌細(xì)胞EGFR核轉(zhuǎn)位介導(dǎo)的放射抵抗的潛在機(jī)制及臨床研究.pdf

1、背景和目的:表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)具有介導(dǎo)細(xì)胞表面信號(hào)級(jí)聯(lián)和轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核調(diào)控許多細(xì)胞過(guò)程包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和DNA損傷的非同源末端連接修復(fù)作用。大量的研究證實(shí)，EGFR與肺癌，肝癌，胃癌、頭頸部腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展及治療預(yù)后有關(guān)。然而，宮頸癌細(xì)胞EGFR的表達(dá)與預(yù)后及對(duì)放療反應(yīng)的相關(guān)性仍然是有爭(zhēng)議或不確定的。最近的研究提示，一些腫瘤細(xì)胞核EGFR表達(dá)與放化療抵抗和預(yù)后差有關(guān)。有研究報(bào)道，放射線可誘導(dǎo)蛋白激酶C(Protein Kinase

2、 C，PKC)家族分子PKN1活化和EGFR二聚體的形成，以及活化的PKN1使EGFR近末端654位點(diǎn)的蘇氨酸磷酸化(EGFR pThr654)，可能是介導(dǎo)EGFR核轉(zhuǎn)位的關(guān)鍵點(diǎn)之一。本文研究了局部中晚期宮頸癌細(xì)胞膜EGFR(mEGFR)、磷酸化PKN1(PKN1 pThr774)和EGFR pThr654的表達(dá)水平，探討EGFR核轉(zhuǎn)位對(duì)中晚期宮頸癌患者放化療的預(yù)后作用。
　　方法:收集2007年1月至2012年12月在四川省腫瘤

3、醫(yī)院行根治性同步放化療ⅡA-ⅢB期(FIGO)宮頸癌初治患者129例。用免疫組化法檢測(cè)宮頸癌組織標(biāo)本中mEGFR、EGFR pThr654和PKN1 pThr774蛋白的表達(dá)，分析其間表達(dá)的相關(guān)性，及其與宮頸癌患者的臨床病理因素和預(yù)后的關(guān)系。
　　結(jié)果:顯微觀察顯示，mEGFR在細(xì)胞膜上表達(dá)，PKN1 pThr774在細(xì)胞漿和細(xì)胞核內(nèi)均有表達(dá)，而EGFR pThr654只在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá);用X-tile軟件計(jì)算mEGFR、EGFR

4、pThr654和PKN1 pThr774表達(dá)量的cut-off值，并根據(jù)cut-off值得出，在129例宮頸癌中，EGFR低表達(dá)為84例(65.1％，84/129)，高表達(dá)45例(34.9％，45/129);EGFR pThr654高表達(dá)32例(24.8％，32/129)，低表達(dá)組97例(75.2％，97/129);PKN1 pThr774高表達(dá)37例(28.7％，37/129)，低表達(dá)92例(71.3％，92/129)。斯珀曼(Spe

5、arman)相關(guān)系數(shù)的顯著性檢驗(yàn)顯示，mEGFR與EGFR pThr654顯著正相關(guān)（r=0.256，P=0.015）; PKN1 pThr774與EGFR pThr654與顯著正相關(guān)（r=0.217，P=0.04）;多因素分析顯示，mEGFR(HR=28.469;95％CI=4.626-86.348; P=0.019)和EGFR pThr654(HR=45.137,95％CI=6.312-110.850;P=0.000)是宮頸癌患者無(wú)

6、進(jìn)展生存期(PFS)獨(dú)立預(yù)后因素;也是總生存期(OS)的獨(dú)立預(yù)后因素(mEGFR:HR=32.278，95％ CI=6.615-89.134; P=0.001和EGFRpThr654: HR=40.009;95％CI=4.425-100.962; P=0.000)。
　　結(jié)論:mEGFR和核EGFR pThr654的高表達(dá)與宮頸癌初始放化療后獨(dú)立的較差的疾病特異性生存期有關(guān)，提示這可能是導(dǎo)致放化療抵抗的因素之一。mEGFR、EGF