蛋白質(zhì)折疊中的能量阻挫效應(yīng)：同源蛋白過(guò)渡態(tài)系綜比較研究.pdf

1、被列為“21世紀(jì)的生物物理學(xué)”的重要課題——蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題—是分子生物學(xué)中心法則尚未解決的一個(gè)重大生物學(xué)問(wèn)題。隨著對(duì)蛋白質(zhì)折疊研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)僅僅通過(guò)考慮拓?fù)湟蛩貋?lái)研究蛋白質(zhì)的折疊機(jī)制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，相應(yīng)地近年來(lái)有關(guān)蛋白質(zhì)折疊能量阻挫和拓?fù)渥璐旆矫娴难芯块_(kāi)啟了理解蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的關(guān)鍵因素的新途徑。因此如何定量的檢測(cè)能量阻挫的效應(yīng)成為近期人們關(guān)注的課題之一。在不同的環(huán)境下能量阻挫究竟會(huì)在蛋白質(zhì)折疊中起到什么樣的作用呢？為了回答這個(gè)問(wèn)

2、題，本文設(shè)計(jì)了一類(lèi)由非自然態(tài)疏水殘基間的相互作用帶來(lái)的能量阻挫，并考察了它們對(duì)蛋白質(zhì)折疊過(guò)程的影響。我們對(duì)如下兩類(lèi)蛋白質(zhì)家族進(jìn)行了折疊動(dòng)力學(xué)研究:(1)5個(gè)Im9家族蛋白，它們具有幾乎完全相同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，但彼此在氨基酸上呈現(xiàn)疏水殘基單點(diǎn)突變，從而附帶有不同的能量阻挫效應(yīng);(2)4個(gè)Im7家族蛋白，它們具有幾乎相同的一級(jí)序列結(jié)構(gòu)（除了N/C端少數(shù)氨基酸缺失或少數(shù)不重要的突變），但在三維空間結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)一定差異。我們通過(guò)在最簡(jiǎn)Gō-model

3、中加入非自然態(tài)疏水相互作用的辦法引入不同的能量阻挫，并首次提出一種高效的變溫折疊動(dòng)力學(xué)模擬方法，通過(guò)分析過(guò)渡態(tài)系綜的標(biāo)定折疊狀態(tài)的Φ-value函數(shù)的分布定量地研究了不同位點(diǎn)殘基突變、缺失對(duì)蛋白質(zhì)折疊過(guò)程的影響。我們的計(jì)算表明，通過(guò)對(duì)疏水殘基引入能量阻挫可以有效的改變蛋白質(zhì)過(guò)渡態(tài)系綜的構(gòu)象分布，其影響的強(qiáng)度取決于兩個(gè)方面的因素，一是疏水殘基在自然狀態(tài)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)中所處的位置——在相互作用越密集的核心位置引入阻挫則對(duì)蛋白質(zhì)折疊動(dòng)力學(xué)的