蛋白質(zhì)折疊速率預(yù)測(cè)方法研究.pdf

1、蛋白質(zhì)是一類(lèi)重要的生物大分子，是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者，在生物體內(nèi)占有特殊的地位。只有正確折疊成其特定的天然結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)才能執(zhí)行其生物學(xué)功能。正確理解蛋白質(zhì)的折疊機(jī)理是當(dāng)今生物物理學(xué)的核心課題之一，不僅具有重要的科學(xué)意義，而且在醫(yī)學(xué)及生物工程領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用價(jià)值。
　　揭示蛋白質(zhì)的折疊機(jī)理是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的工作，其中一個(gè)重要的任務(wù)就是確定蛋白質(zhì)折疊速率的決定因素。迄今，已出現(xiàn)了很多的預(yù)測(cè)參數(shù)和方法。但這些方法的預(yù)測(cè)精度通?；?/p>

2、小數(shù)據(jù)集，有著較強(qiáng)的數(shù)據(jù)依賴(lài)性，且氨基酸序列的順序信息、序列的耦合信息、氨基酸殘基間的相互作用對(duì)蛋白質(zhì)折疊速率的影響從未在這些方法中被提及。如果能夠充分考慮這些因素的影響，不僅能提高預(yù)測(cè)精度，還能揭示蛋白質(zhì)的折疊過(guò)程。為此，本文提出了幾種基于氨基酸序列的折疊速率預(yù)測(cè)方法，并對(duì)蛋白質(zhì)的折疊機(jī)理進(jìn)行了分析。本文的主要研究成果有：
　　1、提出了基于遺傳算法—神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的折疊速率預(yù)測(cè)方法。為了充分獲取氨基酸序列的順序信息，利用高斯加權(quán)函數(shù)

3、對(duì)編碼后的氨基酸序列進(jìn)行預(yù)處理，獲取輸入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的有效特征向量；為了避免預(yù)測(cè)算法陷入局部極小，利用遺傳算法對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的初始權(quán)重進(jìn)行優(yōu)化。在Jackknife檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證下，折疊速率預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值有著很好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.80，標(biāo)準(zhǔn)誤差為2.65。通過(guò)比較分析，該方法優(yōu)于其它基于一級(jí)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)方法。該方法充分利用了氨基酸殘基的位置信息提取特征，在一定程度上展示了氨基酸序列的順序信息對(duì)折疊速率的影響。
　　2、提出了基于偽氨基

4、酸組成的折疊速率預(yù)測(cè)方法。為了提高折疊速率預(yù)測(cè)的精度，尋找并分析折疊速率的決定因素，首次把偽氨基酸組成的概念用到了蛋白質(zhì)折疊速率預(yù)測(cè)領(lǐng)域。偽氨基酸組成可以通過(guò)一種離散集合的方式間接地提取到序列的順序信息，通過(guò)基于相關(guān)的特征提取方法剔除掉冗余信息，在含有99個(gè)非同源蛋白的大數(shù)據(jù)集上，用線性回歸的方法進(jìn)行預(yù)測(cè)，用Jackknife方法進(jìn)行檢驗(yàn)，相關(guān)系數(shù)可達(dá)0.81，標(biāo)準(zhǔn)誤差僅為2.46。
　　3、提出了基于n階偶聯(lián)組成的蛋白質(zhì)折疊速率

5、預(yù)測(cè)方法。為了充分考慮氨基酸殘基間相互作用的影響，把n階偶聯(lián)組成的概念用到了折疊速率預(yù)測(cè)的領(lǐng)域中。n階偶聯(lián)組成不僅包括了傳統(tǒng)氨基酸組成的重要特征，還含有氨基酸殘基間相互作用的信息。在數(shù)據(jù)集有限的情況下，用1階偶聯(lián)組成提取序列信息，根據(jù)特征因子與折疊速率的相關(guān)程度提取有效特征，建立線性回歸模型進(jìn)行折疊速率預(yù)測(cè)，在jackknife方法的驗(yàn)證下，相關(guān)系數(shù)高達(dá)0.88，標(biāo)準(zhǔn)誤差僅為2.04。該方法進(jìn)一步證實(shí)了蛋白質(zhì)序列的順序信息、氨基酸殘基間

6、的相互作用對(duì)折疊速率的影響。
　　4、提出了一種基于蒙特卡洛方法的蛋白質(zhì)折疊速率預(yù)測(cè)方法。氨基酸殘基間的相互作用會(huì)使基于相關(guān)的特征選擇方法受一些主觀因素的影響，利用蒙特卡洛方法選擇最佳特征因子則是一種比較客觀方式?？紤]到計(jì)算量問(wèn)題，用偽氨基酸組成進(jìn)行序列特征提取，建立奇異值分解模型進(jìn)行折疊速率預(yù)測(cè)，在Jackknife方法的驗(yàn)證下，相關(guān)系數(shù)能達(dá)到0.83，預(yù)測(cè)誤差也僅為2.39。較之前的預(yù)測(cè)方法，無(wú)論是預(yù)測(cè)精度，還是標(biāo)準(zhǔn)誤差，都有

7、了明顯地提高。
　　5、為方便讀者快速使用本文所提方法進(jìn)行折疊速率預(yù)測(cè)，建立了一個(gè)界面友好的網(wǎng)上預(yù)測(cè)平臺(tái)。讀者只需提供蛋白的氨基酸序列，便可直接得到其折疊速率值，省略了繁瑣的建模過(guò)程。同時(shí)該網(wǎng)絡(luò)服務(wù)能夠方便讀者對(duì)本文所提的方法進(jìn)行驗(yàn)證、比較，并進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。
　　所有的方法都能在不需要任何（顯示）結(jié)構(gòu)信息的情況下，直接從蛋白質(zhì)的氨基酸序列出發(fā)進(jìn)行折疊速率預(yù)測(cè)。它們從不同的角度提取序列的信息，采用不同的特征提取算法建立特征向量