從頭預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)元啟發(fā)方法研究.pdf

1、蛋白質(zhì)因其具有特定結(jié)構(gòu)而成為具體生命功能的執(zhí)行者。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測在基因數(shù)據(jù)高速膨脹，而結(jié)構(gòu)解析成本高、效率低的情況下顯得尤為重要。從頭預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不依賴于已知的結(jié)構(gòu)模板，是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域中一項(xiàng)技術(shù)難度高、現(xiàn)實(shí)意義深遠(yuǎn)的研究內(nèi)容。
　　 從計(jì)算機(jī)的角度來說，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測本質(zhì)上是一個(gè)組合優(yōu)化問題，而該項(xiàng)組合優(yōu)化問題所面臨的前所未有的搜索空間與紛繁龐雜的約束機(jī)制，是計(jì)算機(jī)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。本文在綜述蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)從頭預(yù)測以及并行元啟

2、發(fā)相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，著重研究了搜索空間、搜索策略、聚類方案三個(gè)方面的內(nèi)容。主要研究內(nèi)容包括：
　　 1.結(jié)構(gòu)預(yù)測搜索空間研究。研究了骨架預(yù)測的片段結(jié)構(gòu)及生成方式，以及側(cè)鏈旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)及生成方式。在此基礎(chǔ)上，針對側(cè)鏈旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的生成，提出一種基于動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的四層模型。該模型主要有以下兩個(gè)特點(diǎn)：一是考慮到骨架信息以及側(cè)鏈4個(gè)扭角之間的相互關(guān)聯(lián)及依賴，體現(xiàn)出明確的推理層次，更符合蛋白質(zhì)分子的生物特性；二是在每一個(gè)層次上減少了未

3、知變量個(gè)數(shù)，降低了模型復(fù)雜度，有利于在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集合不變的情況下，緩解數(shù)據(jù)稀疏現(xiàn)象，提高模型精度。實(shí)驗(yàn)表明，該四層模型獲得了高質(zhì)量的結(jié)果。此外，還提出一種以極端構(gòu)象與隨機(jī)構(gòu)象評價(jià)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體庫的方法，通過在CASP9的FM類數(shù)據(jù)集上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了方法有效性。
　　 2.并行元啟發(fā)搜索策略研究。以ACO為例，深入剖析了元啟發(fā)工作原理，提出以任務(wù)分解與經(jīng)驗(yàn)反饋為基本特點(diǎn)的并行元啟發(fā)策略。針對從頭預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化目標(biāo)難以準(zhǔn)確量化、解的

4、構(gòu)造復(fù)雜等問題，提出一種并行元啟發(fā)搜索框架，融合了不同的能量函數(shù)及搜索策略。同時(shí)，結(jié)合GPCR預(yù)測詳細(xì)設(shè)計(jì)了任務(wù)分配策略?；贏CO機(jī)制設(shè)計(jì)了蛋白質(zhì)骨架及側(cè)鏈預(yù)測算法。在骨架預(yù)測中，詳細(xì)設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了蟻群內(nèi)搜索方案、解的構(gòu)造方法、局部搜索策略以及并行分配機(jī)制。最后在Science上一篇文章所采用的16個(gè)小蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集以及CASP8的FM類數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本文的方法具有很強(qiáng)的競爭力。
　　 3.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)聚類研究。主

5、要涉及兩個(gè)方面的研究：一是提出一種用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)聚類的聚類中心選擇算法。該方法在深入研究目前常用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)聚類算法--QT算法與AP算法的基礎(chǔ)上，著眼于利用統(tǒng)計(jì)信息來提高發(fā)現(xiàn)最優(yōu)構(gòu)象的能力，克服了原有算法受限于具體參數(shù)的弊端。二是提出利用能量信息優(yōu)化結(jié)構(gòu)相似性矩陣的分布特性，提高相似性矩陣對蛋白質(zhì)天然狀態(tài)的表現(xiàn)能力，為聚類算法的工作奠定良好基礎(chǔ)。最后在兩個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本文的方法能夠針對特定數(shù)據(jù)集合有效提高聚類性

6、能，從而選擇到更加接近天然構(gòu)象的候選結(jié)構(gòu)。
　　 本文的創(chuàng)新點(diǎn)主要表現(xiàn)在：提出了用于生成側(cè)鏈旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體庫的四層推理模型，該模型充分考慮到骨架與側(cè)鏈之間的相互關(guān)聯(lián)及依賴關(guān)系，并在降低模型復(fù)雜度、緩解數(shù)據(jù)稀疏方面做了合理設(shè)計(jì)；提出適合蛋白質(zhì)從頭預(yù)測的并行元啟發(fā)方案，在骨架預(yù)測中取得了明顯效果；提出用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)聚類的聚類中心選擇算法以及相似性分布優(yōu)化方案，提高了搜尋最優(yōu)構(gòu)象的準(zhǔn)確率。
　　 實(shí)驗(yàn)表明，這些研究對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)從頭