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1、細(xì)胞是生命活動的最基本單位。DNA是細(xì)胞進(jìn)行生命活動最重要的遺傳物質(zhì),其分子結(jié)構(gòu)的完整性對于細(xì)胞的復(fù)制分裂、蛋白合成、新陳代謝等所有生命活動都具有重要意義。在細(xì)胞進(jìn)行生命活動時,DNA會不可避免的遭受各種內(nèi)源及外源的損傷。其中DNA的兩條單鏈在同一位置或接近的位置同時斷裂的損傷,即DNA的雙鏈斷裂損傷(Double-Strand Break,DSB),被認(rèn)為是最嚴(yán)重的DNA損傷。
細(xì)胞具有一個精密的DNA損傷應(yīng)答系統(tǒng)來應(yīng)對
2、這些損傷以維持基因組的完整性。完整的DNA損傷應(yīng)答系統(tǒng)包括:感受器、信號傳遞器、效應(yīng)器三部分。感受器檢測到DNA損傷信號后,通過信號傳導(dǎo)系統(tǒng)將損傷信號傳導(dǎo)、放大,隨后選擇并激活其下游的效應(yīng)器以應(yīng)對DNA損傷。修復(fù)系統(tǒng)屬于效應(yīng)器的一種,不同的DNA損傷會激活不同修復(fù)機(jī)制,如烷基化堿基激活直接修復(fù)(Direct Repair,DR),嘧啶二聚體激活核苷酸切除修復(fù)(Nucleotide Excision Repair,NER)等。其中對于DN
3、A雙鏈斷裂損傷的修復(fù)主要通過兩種途徑進(jìn)行:即同源重組修復(fù)(Homologous-recombination Repair,HR)和非同源末端連接(Non-Homologous End Joining,NHEJ)。
蛋白質(zhì)的泛素化參與調(diào)控包括細(xì)胞周期、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)在內(nèi)的幾乎所有生理活動。Cullin基因家族是E3泛素連接酶CULLIN-RING(CULLIN-RINGubiquitinLigases,CRLs)的重要
4、成分,發(fā)揮支架功能。CUL4B屬于Cullin基因家族,其喪失功能突變會導(dǎo)致X連鎖的智力低下綜合征。本實(shí)驗(yàn)室在之前對CUL4B功能的研究中發(fā)現(xiàn),CUL4B表達(dá)下調(diào)會導(dǎo)致細(xì)胞增殖障礙,細(xì)胞周期蛋白CyclinE累積、細(xì)胞分裂周期蛋白6(celldivisioncycle-6,CDC6)減少及周期蛋白依賴性激酶2(cyclin-dependentkinases-2,CDK2)減少。
多項(xiàng)研究提示CUL4參與調(diào)控紫外線輻射所致的
5、DNA損傷修復(fù)。然而CUL4B在DNA雙鏈斷裂修復(fù)中的作用及其機(jī)制未見報道。為了探討CUL4B在DNA雙鏈斷裂修復(fù)中的作用,我們利用平板克隆形成實(shí)驗(yàn)、彗星電泳實(shí)驗(yàn)、免疫熒光實(shí)驗(yàn)以及周期校驗(yàn)點(diǎn)實(shí)驗(yàn),證實(shí)抑制CUL4B表達(dá)會抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)。在實(shí)驗(yàn)排除了CUL4B通過參與經(jīng)典NHEJ通路調(diào)節(jié)DNA雙鏈斷裂修復(fù)之后,進(jìn)一步的WesternBlot分析發(fā)現(xiàn)CUL4B的減少下調(diào)了HR通路的重要分子RAD51蛋白的染色質(zhì)結(jié)合水平。提示其機(jī)
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