喜樹堿C-9的區(qū)域選擇性硝化反應(yīng)研究.pdf

1、本論文綜述了喜樹堿及喜樹堿衍生物的研究現(xiàn)狀，研究了喜樹堿及喜樹堿衍生物C-9位區(qū)域選擇性硝化反應(yīng)。 喜樹堿及喜樹堿衍生物在臨床試驗上顯示了廣泛的抗癌活性，9-硝基喜樹堿(9-NC)，商品名為魯比替康(rubitecan)，是美國SuperGen公司開發(fā)的水不溶性半合成衍生物，試驗證明它比母體化合物的抗癌活性更高。 文獻報道制備9-硝基喜樹堿時，都是將喜樹堿用硝化試劑直接硝化，只是硝化試劑或反應(yīng)條件不同。因電子及空間效應(yīng)，

2、硝化產(chǎn)物中以12-硝基喜樹堿(12-NC)占大多數(shù)。 為提高喜樹堿C-9位硝化產(chǎn)物與C-12位硝化產(chǎn)物的比率，通過在喜樹堿分子中引入致活基團，增大喜樹堿分子A、B環(huán)的電子云密度，調(diào)節(jié)A環(huán)各碳原子上的凈電荷，增大C-9位上的凈負(fù)電荷，使硝化反應(yīng)更多地在C-9位上進行。 對喜樹堿分子、10-羥基喜樹堿分子和7-乙基喜樹堿分子進行了量子化學(xué)計算，得到了各原子上的凈電荷。實驗中，先分別在喜樹堿分子C-10位和C-7位引入-OH和

3、-CH2CH3，然后對他們進行硝化。在所得的產(chǎn)物中，C-9位硝化產(chǎn)物與C-12位硝化產(chǎn)物的比率得到大大的提高。 在分離純化中間產(chǎn)物的過程中，探索了新的純化方法，選擇了新的洗脫劑，使分離純化時間縮短，毒性降低，對環(huán)境的污染減小。 1.對喜樹堿分子進行了量子化學(xué)計算，得到C-9位上的凈電荷是-0.1975，C-12位上的凈電荷是-0.1900，而實驗得出9-硝基喜樹堿和12-硝基喜樹堿的收率分別為19.8％和36.9％。在對

4、此結(jié)果分析時認(rèn)為，在酸性體系中，C-12位硝基上的O-與B環(huán)N上的H+間的場效應(yīng)是使12-硝基喜樹堿更穩(wěn)定的主要因素。 2.在分離9-硝基喜樹堿和12-硝基喜樹堿時，將洗脫劑由文獻中的CHCl3和CHCl3-CH3OH(97∶3)改為CHCl3-CH3COCH3(7∶3)，縮短了分離時間，降低了毒性。 3.制備了10-羥基喜樹堿并探索了用結(jié)晶法分離純化10-羥基喜樹堿，選擇了以冰CH3COOH作純化試劑，將10-羥基喜樹

5、堿的含量由粗品中的50％提高到純化后的80％以上。 4.對10-羥基喜樹堿分子進行了量子化學(xué)計算，得到C-9位上的凈電荷是-0.3075，C-12位上的凈電荷是-0.1754，實驗得出9-硝基-10-羥基喜樹堿的收率為41％，產(chǎn)物中沒有發(fā)現(xiàn)12-硝基-10-羥基喜樹堿。在對此結(jié)果分析時認(rèn)為，C-9位上的凈負(fù)電荷比C-12位上的凈負(fù)電荷大；C-9位硝基上的0-與C-10位-OH上的H之間形成了氫鍵，且成六員環(huán)的結(jié)構(gòu)，是穩(wěn)定9-硝基

6、-10-羥基喜樹堿的兩個主要因素。 5.制備了7-乙基喜樹堿，在純化7-乙基喜樹堿時，將洗脫劑由文獻中的CHCl3改為CHCl3-CH3COCH3(8∶1)，縮短了分離時間，減小了毒性。 6.對7-乙基喜樹堿分子進行了量子化學(xué)計算，得到C-9位上的凈電荷是-0.2062，C-12位上的凈電荷是-0.1914。首次對7-乙基喜樹堿進行了硝化，實驗得出7-乙基-9-硝基喜樹堿和7-乙基-12-硝基喜樹堿的收率分別為40％和9