AMG232類似物設(shè)計(jì)、合成和抗腫瘤活性研究及吡咯酮并吡唑類化合物手性拆分工藝研究.pdf

1、抑癌基因p53是一種在腫瘤發(fā)生中起著重要作用的調(diào)節(jié)因子，被廣泛認(rèn)為是“基因組的守護(hù)者”，參與受損細(xì)胞的修復(fù)和凋亡。MDM2蛋白是p53最重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子。MDM2過量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，繼而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。AMG系列化合物是安進(jìn)公司報(bào)道的哌啶酮類小分子抑制劑，可以通過與MDM2特定位點(diǎn)結(jié)合，阻斷p53-MDM2相互作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖具有很高的抑制活性。AMG232是其中活性最好的小分子抑制劑之一，分子和細(xì)胞水平抑制率都達(dá)到了低

2、nM級(jí)，目前已進(jìn)入臨床 II期試驗(yàn)，有望開發(fā)成新的抗腫瘤藥物。但是其羧基側(cè)鏈在體內(nèi)容易通過葡萄糖醛酸結(jié)合途徑代謝失活，導(dǎo)致其半衰期較短，成藥后可能會(huì)給患者造成頻繁給藥的負(fù)擔(dān)。本課題組擬通過將AMG232羧基側(cè)鏈改造為酯類，降低其在體內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝失活的能力，延長(zhǎng)其半衰期，改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。設(shè)計(jì)合成得到15個(gè)全新結(jié)構(gòu)的AMG232酯類衍生物。其中化合物7的蛋白結(jié)合活性與對(duì)HCT116癌細(xì)胞系的抑制活性最好，與陽性藥相當(dāng)。另外，

3、我們對(duì)AMG232關(guān)鍵中間體的合成路線進(jìn)行了初步探索，設(shè)計(jì)打通了一條收率高、反應(yīng)條件溫和的AMG232關(guān)鍵中間體的合成路線。
　　研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB基因突變激活與決定許多腫瘤進(jìn)展的慢性炎癥息息相關(guān)，而且還會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。我們課題組前期通過虛擬篩選得到一類同時(shí)激活p53信號(hào)通路和抑制NF-κB信號(hào)通路全新結(jié)構(gòu)類型的高活性吡咯酮類化合物，并基于吡咯酮骨架先導(dǎo)物進(jìn)行了合理藥物設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)了活性更強(qiáng)的吡咯酮并吡唑化

4、合物。機(jī)制研究表明，R-異構(gòu)體能激活p53，并呈劑量依賴關(guān)系，同時(shí)抑制MDM2的表達(dá)。而S-異構(gòu)體則對(duì) p53通路沒有明顯的作用。對(duì)NF-κB信號(hào)通路，這對(duì)異構(gòu)體的作用則與p53通路完全相反，S-異構(gòu)體可以激活磷酸化的IKKα、β、γ而抑制NF-κB的激活，而R-異構(gòu)體則對(duì)NF-κB通路沒有影響。為進(jìn)一步研究光學(xué)異構(gòu)體對(duì)活性的影響，我們對(duì)吡咯酮類化合物進(jìn)行不對(duì)稱合成研究，獲得了4對(duì)高ee值的R、S-光學(xué)異構(gòu)體。在此基礎(chǔ)上，通過體外抗腫瘤