法匹拉韋的合成工藝改進(jìn)研究報(bào)告.pdf

1、目的:探索并設(shè)計(jì)出一條法匹拉韋的工藝合成路線(xiàn)，使其收率更高、更穩(wěn)定、更經(jīng)濟(jì)、安全。
　　方法:以?xún)r(jià)格比較便宜的3-羥基吡嗪-2-甲酰胺作為起始原料，在冰醋酸和吡啶的存在下，與液溴發(fā)生反應(yīng)，得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺；該溴代物再與三氯氧磷發(fā)生氯取代反應(yīng)，并且酰胺基脫水生成3,6-二氯吡嗪-2-甲腈；然后在和氟化鉀在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行鹵素置換反應(yīng)，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲酰胺，直接與二環(huán)己胺發(fā)生成鹽反應(yīng)制得6-氟-3

2、-羥基吡嗪-2-甲腈二環(huán)己胺鹽；最后該有機(jī)胺鹽在雙氧水作用下，得到目標(biāo)產(chǎn)物法匹拉韋。本文對(duì)合成路線(xiàn)中溴化反應(yīng)、氟化鉀氟化反應(yīng)這兩步，從反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、投料比、催化劑選擇、溶劑選擇等方面進(jìn)行優(yōu)化研究。并且通過(guò) HPLC、1H-NMR、13C-NMR以及MS等檢測(cè)方法對(duì)得到的中間體、法匹拉韋以及雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，對(duì)其中引入的雜質(zhì)進(jìn)行了分離和制備。
　　結(jié)果:根據(jù)設(shè)計(jì)的工藝合成路線(xiàn)能夠有效的制備得到法匹拉韋，總收率為27.3％，原工

3、藝路線(xiàn)總收率分別為0.44%和22%。本文的路線(xiàn)只有五步合成反應(yīng)，用時(shí)較短。優(yōu)化后得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺收率為67.4%，采用 HPLC測(cè)得純度為99.6%，可直接用于下一步反應(yīng)。原工藝中，由3,6-二氯吡嗪-2-甲腈合成3,6-二氟吡嗪-2-甲酰胺過(guò)程，需硅膠柱色譜分離才能得到目標(biāo)物，收率為63.6%；本文此過(guò)程加入了相轉(zhuǎn)移催化劑，使其反應(yīng)溫度由105℃降至65℃，氟化過(guò)程優(yōu)化后得到的6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲腈二環(huán)己