醛糖還原酶和HCV NS5B聚合酶與藥物分子的3D-QSAR和分子對接研究.pdf

1、蛋白質(zhì)是由許多氨基酸組成的生物大分子,它是生命的基本物質(zhì)之一,在各種生命現(xiàn)象和生命過程中起著至關(guān)重要的作用。同時(shí),許多小分子對生物體具有重要的控制和調(diào)節(jié)作用。因此,活性小分子與靶標(biāo)蛋白質(zhì)的相互作用是生命中最基本的相互作用之一。隨著分子生物學(xué)和有機(jī)合成技術(shù)的飛速發(fā)展,越來越多的科學(xué)家致力于有生物活性的小分子和蛋白質(zhì)相互作用領(lǐng)域的研究,以從微觀揭示生命活動的本質(zhì)。本文圍繞抑制劑與蛋白質(zhì)的結(jié)合模式和基于分子構(gòu)效關(guān)系的藥物設(shè)計(jì)等熱點(diǎn)問題進(jìn)行了系

2、統(tǒng)的理論研究,取得了一系列的研究成果。
　　 本論文中,選擇了一系列典型的醛糖還原酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑,用比較分子場分析(CoMFA)方法、比較分子相似性分析(CoMSIA)方法和分子對接方法來進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的理論研究,獲得了它們的結(jié)構(gòu)特征、QSAR、作用位點(diǎn)和可能的作用模式。在本文的HCV NS5B聚合酶抑制劑的研究中,基于3D-QSAR和對接分析的研究結(jié)果,總結(jié)了調(diào)控規(guī)律,設(shè)計(jì)了一些具有較高

3、活性的新的抑制劑,為實(shí)驗(yàn)工作者提供了理論參考。
　　 本文內(nèi)容包括以下四個(gè)部分:
　　 第一章緒論,簡要介紹了醛糖還原酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的發(fā)展歷史以及研究現(xiàn)狀,系統(tǒng)總結(jié)了幾類典型的抑制劑可能存在的抑制作用機(jī)理、研究現(xiàn)狀及其理論方面的研究進(jìn)展,闡述了抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)理和分子設(shè)計(jì)理論研究具有的重要意義。
　　 第二章簡要介紹了量子化學(xué)、定量構(gòu)效關(guān)系和分子對接的基本原理和方法。
　

4、　 第三章對吲哚乙酸類醛糖還原酶抑制劑進(jìn)行了3D-QSAR和分子對接研究。醛糖還原酶(Aldose Reductase-ALR2)是動物體內(nèi)重要的葡萄糖轉(zhuǎn)化酶,ALR2活性過高是糖尿病綜合癥發(fā)作的主要誘因之一,而吲哚乙酸類化合物是一類具有抑制醛糖還原酶生物活性的分子。對一系列吲哚乙酸類化合物抑制劑進(jìn)行了3D-QSAR以及分子對接研究。建立了具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和預(yù)測能力的3D-QSAR模型,并獲得了比較合理的對接活性位點(diǎn)。研究得到三維等勢

5、圖與活性位點(diǎn)周圍環(huán)境的特征相一致,進(jìn)一步表明所建立的模型的可靠性。研究結(jié)果在闡明該類抑制劑的抑制作用機(jī)理方面有明顯的創(chuàng)新性。對認(rèn)識該類化合物與醛糖還原酶的作用模式,以及設(shè)計(jì)活性更高的抑制劑等方面提供了重要的信息。
　　 第四章對苯并咪唑類衍生物和HCV NS5B聚合酶進(jìn)行了3D-QSAR和分子對接研究。3D-QSAR方法作為藥物設(shè)計(jì)最常用的方法之一,具有預(yù)測能力強(qiáng),模型形象、直觀等優(yōu)點(diǎn)。本文結(jié)合分子對接針對五十三個(gè)具有HCV N

6、S5B聚合酶抑制活性的新型苯并咪唑類衍生物分別進(jìn)行了基于配體和基于受體的比較分子場分析(CoMFA)和比較分子相似性(CoMSIA)分析研究。計(jì)算發(fā)現(xiàn)基于配體的研究模型表現(xiàn)出更好的統(tǒng)計(jì)特征,并且在該模型下通過對訓(xùn)練集十二個(gè)分子的活性值進(jìn)行預(yù)測與檢驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)CoMFA和CoMSIA模型都具有良好的可信性和預(yù)測能力,但是相比之下CoMFA預(yù)測能力更強(qiáng)。分子對接研究表明該類衍生物主要通過氫鍵和疏水性相互作用結(jié)合于NS5B的活性口袋。同時(shí)發(fā)現(xiàn)