P2Y1和P2Y12受體抑制劑3D-QSAR、分子對接及分子動力學(xué)研究.pdf

1、P2Y1和P2Y12受體是人體內(nèi)非常重要的兩個G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在血小板中，在血液凝固的過程中承擔(dān)著關(guān)鍵角色。當(dāng)血管受損觸發(fā)凝血反應(yīng)時，二磷酸腺苷（ADP）激活P2Y1和P2Y12受體，引發(fā)一系列偶聯(lián)反應(yīng)，使血小板內(nèi)Ca2+濃度增加，纖維蛋白膠連而產(chǎn)生血小板聚集反應(yīng)。因此，特異性阻斷P2Y1和P2Y12受體，可有效阻止血小板聚集，這對血栓類疾病的預(yù)防和治療具有重要意義。從第一個P2Y12受體抑制劑噻氯吡啶至今，包括噻吩并吡啶類和后

2、來的非噻吩并吡啶類P2Y12受體抑制劑，雖然在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，但它們依然存在易發(fā)的不良反應(yīng)，而且長期用藥效果并不是很好。因此，新型的抑制P2Y1和P2Y12受體的抗血栓藥物的研發(fā)顯得非常迫切。近年來，抗血小板P2Y1和P2Y12受體抑制劑已成為當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域。目前，已有一些新型的小分子抑制劑在體外實(shí)驗(yàn)中顯示了很好的血小板抑制能力，但它們的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系以及與受體的作用機(jī)理并不明確，有關(guān)的理論研究也很少。因此

3、，運(yùn)用定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）、分子對接和分子動力學(xué)模擬的方法研究這些小分子抑制劑與受體的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理，對新型P2Y1和P2Y12受體抑制劑的設(shè)計以及機(jī)理的闡述具有重要意義。
　　本論文選取最近發(fā)表的兩個系列對P2Y12受體和一系列對 P2Y1受體具有良好抑制活性的化合物，通過三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）、分子對接和分子動力學(xué)模擬的方法進(jìn)行理論研究。建立了具有有效的統(tǒng)計學(xué)意義和良好預(yù)測能力的3D-QSAR模型，獲得了影

4、響化合物活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征及對化合物結(jié)合起關(guān)鍵作用的氨基酸殘基，并且探討了化合物的特征基團(tuán)及抗血小板作用機(jī)理。為設(shè)計與合成新型的高效P2Y1和P2Y12受體抑制劑提供理論指導(dǎo)。
　　本文包括以下幾個部分：
　　第一章前言，簡單描述了血栓的形成原因、機(jī)理以及P2Y1和P2Y12受體在血栓形成中的作用。介紹了P2Y1和P2Y12受體抑制劑的發(fā)展歷史以及研究現(xiàn)狀，歸納總結(jié)了已報道的幾個典型受體抑制劑可能的抗血栓作用機(jī)理及理論研究進(jìn)

5、展。對計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的基本原理、常用方法和相關(guān)軟件進(jìn)行介紹，并簡述本研究意義。
　　第二章，選取一系列對P2Y12受體具有良好抑制能力的6-氨基煙酸衍生物，進(jìn)行了3D-QSAR、分子對接和分子動力學(xué)研究。在3D-QSAR模型中，建立了具有良好統(tǒng)計意義的CoMFA和CoMSIA模型，討論了影響抑制劑活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征。在分子對接分析中，探究了化合物在 ADP結(jié)合口袋中可能的結(jié)合模式并提出對配體與受體結(jié)合的有利因素。最后進(jìn)行分子動

6、力學(xué)模擬研究，驗(yàn)證受體與配體的結(jié)合模式，比較了不同取代基對結(jié)合模式的作用及化合物活性的影響，并指出對化合物結(jié)合起關(guān)鍵作用的氨基酸殘基與作用類型。
　　第三章，選取一系列對P2Y12受體具有良好抑制能力的噻吩并嘧啶類化合物，運(yùn)用3D-QSAR、分子對接和分子動力學(xué)模擬方法研究了該類化合物的構(gòu)效關(guān)系及與受體的相互作用特征。構(gòu)建了3D-QSAR中的CoMFA和CoMSIA模型，歸納它們的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系并指出影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征。同時

7、，利用分子對接方法分析了化合物與受體的最佳結(jié)合模式，對接結(jié)果與3D-QSAR模型結(jié)果基本吻合。分子動力學(xué)模擬研究中，分析了配體與受體作用的關(guān)鍵氨基酸，并指出范德華作用力對化合物結(jié)合起主導(dǎo)作用，分析不同取代基對結(jié)合模式的影響。
　　第四章，選取一系列對P2Y1受體具有良好抑制能力的2-苯氧哌啶基-3-苯基脲類化合物，應(yīng)用3D-QSAR、分子對接和分子動力學(xué)的研究方法研究該類化合物的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理。在3D-QSAR中，通過構(gòu)建的C