D-（-）-對羥基苯甘氨酸多晶型與晶型轉化研究.pdf

1、固體化學物質的多晶型現(xiàn)象可影響該物質的穩(wěn)定性、生物利用度及物理化學性質等性質，而這些性質的改變在一定程度上會影響產(chǎn)品的功能及應用，多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為藥物研發(fā)過程中的重要內容，其中不同晶型的結晶過程、表征方法、晶型轉化機理及控制條件更是成為了研究的難點。
　　D-(-)-對羥基苯甘氨酸作為阿莫西林等β-內酰胺類抗生素的關鍵中間體，市場前景廣闊。D-(-)-對羥基苯甘氨酸在粉碎過程及貯存運輸過程中，常會出現(xiàn)不同程度的結塊，影響產(chǎn)

2、品品質。DSC分析顯示，粉碎后的D-(-)-對羥基苯甘氨酸具有兩個吸熱峰，提示其可能具有多晶型現(xiàn)象。經(jīng)文獻查閱，國內外對此均無報道。本文對D-(-)-對羥基苯甘氨酸多晶型現(xiàn)象及晶型轉化進行研究，其主要內容包括兩部分：
　?。?）D-(-)-對羥基苯甘氨酸多晶型研究
　　采用熱重-差示掃描量熱法、X-射線粉末衍射法、紅外光譜法、拉曼光譜法對車間生產(chǎn)的 D-(-)-對羥基苯甘氨酸產(chǎn)品進行多晶型分析，發(fā)現(xiàn)D-(-)-對羥基苯甘氨酸

3、存在兩種晶型，命名為A晶型和B晶型。進而探究獲得A晶型和B晶型D-(-)-對羥基苯甘氨酸單晶的方法，通過X-射線單晶衍射法對其晶體結構進行測定，確定了兩種晶型晶體的晶胞參數(shù)，并對晶體內部結構分子堆積及氫鍵連接情況進行了分析，同時采用Hirshfeld表面分析法對分子內的弱相互作用以及其相對貢獻率、氫鍵作用等進行了透徹分析。
　　此外，本研究采用平衡法考察了D-(-)-對羥基苯甘氨酸的兩種晶型在純水中的溶解度以及A晶型在乙醇、乙二醇

4、、丙酮、乙酸乙酯、DMF、二甲基亞砜和丙酮-水混合溶劑中的溶解度。通過Apelblat簡化經(jīng)驗方程以及(CNIBS)/Redlich-Kister方程對溶解度數(shù)據(jù)進行擬合，均關聯(lián)良好。溶解度的測定為晶型轉化機理以及獲得目標晶型途徑的研究提供了必要的基礎熱力學數(shù)據(jù)。
　?。?）D-(-)-對羥基苯甘氨酸轉晶型研究
　　本研究定性考察了多種因素如溫度、壓力、晶種、溶劑體系等條件對D-(-)-對羥基苯甘氨酸晶型轉化和轉化速率的影響