唑來膦酸藥物分子晶體工程研究.pdf

1、唑來膦酸作為一種典型的第三代雙膦酸藥物，主要適應(yīng)于治療實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者和多發(fā)性骨髓瘤患者的骨骼損害，治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥。在配合抗癌藥物一起使用時，能夠?qū)拱┧幬锲鸬胶芎玫膮f(xié)同作用。從超分子化學(xué)的角度看，唑來膦酸獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，多配位點的膦酸基團和咪唑氮雜環(huán)，使其成為一種理想有機配體，能夠設(shè)計合成結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的物質(zhì)，拓寬人們對晶體工程學(xué)的視野，也為合成新型藥物提供更多的可能。
　　本論文以唑來膦酸藥物為配體，采用常溫

2、溶劑法、溶劑熱法、回流法等結(jié)晶生長法設(shè)計合成了12例新的化合物：H5zdn·H2O1，H5zdn·3H2O2,(NH4)2(H3zdn)·2H2O3,(H2en)(H3zdn)·H2O4,(H2en)[Co3(H2zdn)2(ox)(H2O)2]5，Cd2(H2zdn)(ox)0.5(H2O)6,[Ni3(H2zdn)2(bpe)2]·4H2O7,[Ni3(H2zdn)2(bpy)2]·bpy·4H2O8，Cu(bipy)(H4zdn)

3、(HSO4)9,[Cu2(bipy)2(H2zdn)(H2O)(Cl)]·4H2O10,[Cu2(phen)2(H2zdn)(H2O)(Cl)]·2.5H2O11,[Cu3(bipy)3(H4zdn)(H2zdn)(SO4)]·5H2O12(H5zdn=唑來膦酸，en=乙二胺，H2ox=草酸，bpe=1,2-二(4-吡啶基)乙烯，bpy=4,4’-聯(lián)吡啶，bipy=2,2’-聯(lián)吡啶，phen=1,10’-鄰菲羅啉)。其中，1和2為唑來膦

4、酸水合物，3和4為唑來膦酸類離子鹽，5–12為基于唑來膦酸的金屬配合物。通過多種檢測分析技術(shù)如 X-射線衍射技術(shù)(包括 SXRD和PXRD)、元素分析(EDS)、紅外光譜(IR)和熱分析(TG-DTA)技術(shù)對它們的結(jié)構(gòu)進行了表征，并通過溶解性測試對水溶性較好的3、4和10進行了人肺癌細胞株增殖抑制的研究。
　　本論文共分為四個部分。第一部分研究了兩例唑來膦酸的水合物的晶型及熱穩(wěn)定性，并結(jié)合文獻報道的同質(zhì)異晶的唑來膦酸一水合物，探討

5、了藥物的多晶型現(xiàn)象。
　　第二部分研究了兩例唑來膦酸的離子鹽的制備，從結(jié)構(gòu)特點看，氫鍵作用是構(gòu)筑離子鹽晶體結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵，從而揭示了分子間作用力對內(nèi)部晶格排列及造成晶型不同的影響。利用 MTS法初步測試了這兩例離子鹽對人肺癌細胞增殖的抑制作用。遺憾的是并沒有達到預(yù)期的設(shè)想。
　　第三部分研究了基于唑來膦酸的金屬配合物的制備與性質(zhì)。一方面，本文在合成中分別引入H2ox、bpy與bpe橋連配體合成了四例拓撲結(jié)構(gòu)新穎、磁性質(zhì)有趣的二維

6、層狀和三維網(wǎng)絡(luò)狀的過渡金屬配合物。其中配合物5通過膦酸氧原子與 Co2+離子連接成三核鈷單元，同時唑來膦酸的另一橋聯(lián)膦氧原子將上述三核鈷單元連接成階梯狀的鏈，并進一步通過草酸陰離子做支柱搭建成經(jīng)典的二維平面六邊形的(63)拓撲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。同樣地，配合物6也通過膦酸氧原子與 Cd2+離子直接橋連成二維層，繼而通過草酸構(gòu)筑成一個三維金剛石狀的(44·62)(44·66)拓撲結(jié)構(gòu)。配合物7與8的晶體結(jié)構(gòu)類似，均由唑來膦酸與 bpy/bpe中的氮

7、原子或氧原子與 Ni2+離子配位，橋連成具有橢圓形孔洞的(42·64)4(64·82)拓撲類型的三維結(jié)構(gòu)。配合物5、7、8均展現(xiàn)出較好的磁性質(zhì)，并在一定條件下發(fā)生磁性的轉(zhuǎn)變。另一方面，本文在合成中分別引入bipy和phen終端配體，制備出四例低維的銅類唑來膦酸配合物，它們分別為單核、雙核與三核銅結(jié)構(gòu)，不僅具有良好的磁性質(zhì)，也因較好的水溶性便于對藥物活性展開研究。其中10展現(xiàn)了對人肺癌細胞株增殖有良好的抑制效果。
　　第四部分通過分