手性伯胺催化的不對稱逆-Aldol反應(yīng)及其相關(guān)反應(yīng)研究.pdf

1、不對稱Aldol反應(yīng)是最重要的立體選擇性地生成C-C鍵的反應(yīng)之一，在天然產(chǎn)物和藥物分子合成中具有廣泛的應(yīng)用。在自然界中，aldolase酶可以高效地催化直接Aldol反應(yīng)。相關(guān)機理研究表明，其中I型aldolase利用賴氨酸殘基的伯胺基團作為催化活性單元催化Aldol反應(yīng)。我們課題組發(fā)現(xiàn)基于手性環(huán)己二胺骨架的手性伯胺-叔胺協(xié)同布朗斯特酸在功能上可以很好地模擬Ⅰ型aldolase酶，高度立體選擇性地實現(xiàn)了一系列底物的不對稱直接Aldol反

2、應(yīng)。眾所周知，Aldol反應(yīng)具有可逆性，然而，化學催化的立體選擇性的逆-Aldol反應(yīng)卻很少有人研究。
　　 本文在前人的研究工作基礎(chǔ)之上，圍繞伯胺催化的逆-Aldol及其相關(guān)反應(yīng)開展研究，主要研究成果包括以下幾個方面的內(nèi)容：
　　 (1)我們發(fā)現(xiàn)伯胺-叔胺協(xié)同布朗斯特酸可以高度立體選擇性地催化逆-Aldol反應(yīng)，首次實現(xiàn)了有機小分子催化的不對稱逆-Aldol反應(yīng)，實現(xiàn)了對C-C鍵的立體選擇性切斷，可以對消旋aldol進

3、行有效動力學拆分。
　　 (2)實現(xiàn)了直接Aldol反應(yīng)中挑戰(zhàn)性底物aldol的對映選擇性合成。例如，通常富電子芳香醛在直接Aldol反應(yīng)中非常惰性，它與環(huán)己酮的消旋anti-aldol可以很好地利用逆-Aldol反應(yīng)進行動力學拆分，最高可以達到99/1的anti/syn和99％ ee，動力學拆分系數(shù)(s)高達115。類似的，環(huán)己酮的syn-aldol進行動力學拆分，最高可以達到99/1的syn/anti和98% ee的對映選擇

4、性，s一般大于20。通過這種方法可以用兩個不同構(gòu)型催化劑實現(xiàn)環(huán)己酮與芳香醛aldol反應(yīng)的全部四個異構(gòu)體的光學純合成。手性伯胺還可以催化消旋叔-aldol的逆-Aldol反應(yīng)，進行動力學拆分最高可以達到87% ee，s只有2左右。
　　 (3)實現(xiàn)了手性伯胺催化的不對稱轉(zhuǎn)移-Aldol反應(yīng)。在逆-Aldol反應(yīng)中加入另一分子活潑的給體，原位“捕捉”生成的醛，生成一分子新的手性aldol。用一個手性催化劑同時得到兩個絕對構(gòu)型相反的

5、手性aldol產(chǎn)物。
　　 (4)本文對手性伯胺催化的逆-Aldol反應(yīng)的機理也作了初步研究。根據(jù)“微觀可逆”原理，逆-Aldol反應(yīng)和Aldol反應(yīng)具有相同的過渡態(tài)，相同的決速步驟，推測逆-Aldol反應(yīng)中C-C鍵的斷裂是反應(yīng)決速步驟。利用NaBH4對反應(yīng)中間體進行原位“捕捉”，通過ESI-MS分析，可以證實反應(yīng)通過席夫堿中間體的存在。
　　 (5)利用氨基酸衍生的手性伯胺-叔胺協(xié)同布朗斯特酸可以高效地催化Hajos-