AFFINISOL_HPMC HME在熱熔擠出技術中的應用.pdf

1、目的：
　　本論文旨在研究AffinisolTM HPMC HME擠出專用輔料在熱熔擠出技術中的應用。以難溶性藥物厄貝沙坦為模型藥物制備固體分散體并壓制成片劑，通過研究處方組成，工藝參數(shù)與藥物釋放的相互關系，了解新型熱熔擠出輔料AffinisolTM HPMC HME的性質和使用特點，及其對藥物釋放的影響。通過穩(wěn)定性實驗，考察以AffinisolTM HPMC HME為載體制備的固體分散體的穩(wěn)定性，期望通過此研究為今后Affini

2、solTM HPMC HME在藥物制劑中的運用提供幫助。
　　方法：
　　本論文選擇治療高血壓的水難溶性藥物厄貝沙坦作為模型藥物，通過熱熔擠出法制備固體分散體，并壓制成片劑。通過制劑藥物體外釋放試驗的測定，比較AffinisolTM HPMC HME和其他常用擠出載體如聚乙烯吡咯烷酮（VA64），聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus），羥丙基甲基纖維素（HPMC E5）制備的固體分散體藥物釋放的

3、差異。首先，分析以不同制備方法和不同擠出載體如熱熔擠出型羥丙基甲基纖維素（AFF15LV, AFF100LV, AFF K4M），聚乙烯吡咯烷酮（VA64），聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus），羥丙基甲基纖維素（HPMC E5）制備的固體分散體的體外藥物釋放差異；然后，運用單因素實驗設計多組處方，以制劑藥物體外釋放為質量評價標準，考察API用量和增塑劑如泊洛沙姆188（P188），聚乙二醇6000（PE

4、G6000），山崳酸甘油酯（ATO）的種類以及用量對藥物釋放的影響；再者，以擠出物順利擠出為指標，通過研究擠出工藝參數(shù)與擠出扭矩以及模口壓力變化的相互關系，分析AffinisolTM HPMC HME的擠出特點；最后，在穩(wěn)定性試驗研究中，通過設計不同濕度環(huán)境，進行輔料吸濕性實驗，考察AffinisolTM HPMC HME與常用擠出輔料以及傳統(tǒng)HPMC的吸濕性差異。通過擠出物和制劑加速穩(wěn)定性實驗，并分別以差示掃描量熱法（DSC）和體外釋

5、放作為質量評價方法，分析評價擠出物和制劑的穩(wěn)定性。
　　結果：
　　本論文的研究發(fā)現(xiàn)，物理混合和濕法制粒制備的厄貝沙坦片在45 min時藥物體外釋放分別為40％和50%，熱熔擠出法制備的厄貝沙坦片在15 min時藥物體外釋放90%，表明熱熔擠出法制備的固體分散體增溶效果較好，不同擠出載體制備的厄貝沙坦片的藥物體外釋放結果如下：以HPMC E5和AFF K4M為載體制備的厄貝沙坦片在45 min時藥物體外釋放分別為26%和40

6、%，其余載體處方均能快速釋放，藥物體外釋放快慢順序為 AFF15LV＞VA64＞AFF100LV＞Soluplus，表明與傳統(tǒng)HPMC（HPMC E5）相比，AffinisolTM HPMC HME載體增溶效果明顯；在AffinisolTM HPMC HME輔料性質的研究中，以AFF15LV或AFF100LV為載體制備的厄貝沙坦片在15 min時藥物體外釋放均能達到85%以上，增溶效果良好，因為AFF K4M主要用于緩釋制劑的制備，不做

7、重點研究。隨著處方中增塑劑比例的增加藥物體外釋放有變慢趨勢，這可能是因為增塑劑量較多形成膠束，導致釋放變慢。再者，在同一處方比例中，分別以P188、PEG6000和ATO作為增塑劑制備固體分散體，根據(jù)體外釋放實驗結果得到增溶效果如下：P188＞PEG6000＞ATO，因此處方篩選過程中，可以根據(jù)需要選擇合適的增塑劑調節(jié)制劑的體外釋放曲線。以P188為增塑劑時，藥物體外釋放隨著處方中API比例的增加有加快的趨勢，以ATO為增塑劑時，藥物體

8、外釋放隨著處方中API比例的增加變慢，而以PEG6000為增塑劑時，處方中API的比例對藥物體外釋放結果影響不大。AffinisolTM HPMC HME輔料擠出特點的研究發(fā)現(xiàn)，以AFF15LV或AFF100LV為載體擠出時，隨著擠出溫度的升高以及擠出轉速的降低，扭矩和壓力均有下降趨勢。但是由于AffinisolTM HPMC HME載體高粘度的特性，最后扭矩和擠出壓力均分別維持在30-50%和30-50 pa左右，熱加工性能良好。傳統(tǒng)

9、的擠出輔料VA64或Soluplus處方的扭矩和壓力對擠出溫度和轉速較為敏感，扭矩和擠出壓力表現(xiàn)為急劇變化降至10%和10 pa以下，導致工藝穩(wěn)定性較差。以AFF15LV或AFF100LV為載體制備固體分散體時，擠出轉數(shù)相同的條件下，擠出溫度越高藥物體外釋放越快。擠出溫度相同的條件下，擠出轉數(shù)越高藥物體外釋放是先升高再下降。在穩(wěn)定性研究中，AffinisolTM HPMC HME系列輔料吸濕性明顯低于VA64和HPMC E5，穩(wěn)定性相對

10、較好。加速穩(wěn)定性樣品取樣檢查結果表明：以AFF15LV或AFF100LV為載體制備的擠出物的DSC圖譜沒有明顯變化，穩(wěn)定性良好。而以VA64為載體制備的擠出物加速放樣3月以后，不穩(wěn)定。以VA64為擠出載體制備的制劑，加速3月樣品的溶出明顯變慢且溶出不完全，以AFF15LV或AFF100LV為載體制備的藥物體外釋放沒有明顯變化。
　　結論：
　　AffinisolTM HPMC HME系列輔料增溶效果良好，具備優(yōu)良的熱加工性能