熱熔擠出技術(shù)制備利托那韋固體分散體的研究.pdf

1、熱熔擠出技術(shù)是一種新的制藥工藝，具有可連續(xù)化操作、不使用有機溶劑、藥物適用范圍廣、能達到高度分散等特點。本研究采用熱熔擠出技術(shù)研究制備難溶性藥物利托那韋固體分散體，考察該技術(shù)在制備固體分散體、提高難溶性藥物溶解度方面的應(yīng)用。
　　目的：利托那韋臨床上用于治療HIV病人，目前中國批準(zhǔn)上市的利托那韋制劑大部分都是雅培公司基于熱熔擠出技術(shù)制備的，而國內(nèi)尚未有自主研發(fā)的利托那韋片劑，因此本課題旨在探究利托那韋固體分散體在制備過程中的輔料及

2、工藝條件，為后續(xù)利用熱熔擠出技術(shù)制備利托那韋的仿制藥提供借鑒。
　　方法：⑴處方前研究。建立利托那韋的高效液相色譜及紫外分光光度測量法，通過對利托那韋、Soluplus、Kollidon VA64及不同質(zhì)量比的混合物進行熱分析，考察藥物、載體的熱穩(wěn)定性及兩者的相容性，并建立利托那韋體外溶出方法。⑵玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是熱熔擠出工藝中重要的參數(shù)之一，以Soluplus、Kollidon VA64為載體，采用熱分析法探究不同類型的物質(zhì)（水分

3、、灰黃霉素、利托那韋、改性豆磷脂、膽固醇）對其Tg值的影響。⑶薄膜法初步篩選熱熔擠出處方。以Kollidon VA64為載體，采用薄膜法制備利托那韋固體分散體。探究了不添加劑改性豆磷脂，DOPC， DPPC，Span20，PEG-6000對利托那韋固體分散體玻璃化轉(zhuǎn)變溫度及溶出度的影響。⑷熱熔擠出技術(shù)制備利托那韋固體分散體。制備了利托那韋-Kollidon VA64、利托那韋-Kollidon VA64-改性豆磷脂、利托那韋-Kolli

4、don VA64-Span20固體分散體，并對其各種性質(zhì)進行了鑒定。
　　結(jié)果：①建立了簡單靈敏的高效液相色譜及紫外分光光度法，用以測定利托那韋的體外溶出度；通過對藥物及輔料分解點、熔點及玻璃化轉(zhuǎn)變溫度分析，表明兩種輔料可作為利托那韋的載體。②由結(jié)果可知，5種物質(zhì)均可作為增塑劑降低Soluplus、Kollidon VA64的Tg值。含水量為2.4％的Soluplus Tg值降低約12.4℃，含水量為4%的Kollidon VA6

5、4 Tg值降低約57.6℃。50%的灰黃霉素/利托那韋/改性豆磷脂/膽固醇-Soluplus Tg降低值分別為3.6，20.8，15.5和30.5℃；50%的灰黃霉素/利托那韋/改性豆磷脂/膽固醇-Kollidon VA64 Tg降低值分別為11.0，41.1，8.9和35.4℃。利托那韋、膽固醇對Soluplus、Kollidon VA64的增塑作用均強于灰黃霉素和改性豆磷脂。③薄膜法制備的利托那韋-Kollidon VA64-DOP

6、C/DPPC/改性豆磷脂/EPCS/Span20/PEG-6000固體分散體溶出度結(jié)果表明，添加改性豆磷脂、Span20的固體分散體溶出度更高。④熱熔擠出技術(shù)制備的利托那韋-Kollidon VA64-改性豆磷脂/Span20固體分散體，能降低熔融溫度，且溶出度更好。
　　結(jié)論：利用Kollidon VA64為擠出物載體，改性豆磷脂及Span20為添加劑，通過熱熔擠出技術(shù)制備利托那韋固體分散體，能提高其溶解度，為后續(xù)制備利托那韋仿