流化床包衣技術(shù)制備固體分散體的研究.pdf

1、固體分散技術(shù)是目前最常用的增加難溶性藥物的溶出度、提高藥物口服生物利用度的方法之一。但由于現(xiàn)有制備方法的局限性，固體分散體在制備和大規(guī)模生產(chǎn)方面存在問(wèn)題，且最終制得的產(chǎn)品的理化性質(zhì)重現(xiàn)性差。因此至目前為止，固體分散體的商業(yè)應(yīng)用非常有限。 本課題以PVP<,k30>作為載體材料，采用微丸成型技術(shù)，即流化床包衣技術(shù)，制備水飛薊素(silymarin，SM)固體分散體。此法是基于溶劑法的一種新的固體分散體制備方法，是將藥物與載體共溶于

2、溶劑后，通過(guò)流化床噴載于空白丸芯表面，在微丸表面直接形成固體分散體的技術(shù)。利用該技術(shù)制備固體分散體，可實(shí)現(xiàn)“一步成型”，直接得到微丸劑，操作簡(jiǎn)便易行，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。 第一部分采用流化床技術(shù)制備SM-PVP固體分散體，考察了此技術(shù)制備固體分散體的可行性。以體外溶出度作為考察指標(biāo)，考察了載體．藥物比例(PVP/SM)、增重以及各工藝參數(shù)(溶液的濃度、噴液速率、溫度、流化風(fēng)量、霧化壓力)對(duì)固體分散體形成的影響。結(jié)果表明固體分散

3、體的形成及溶出速率主要受PVP/SM比例及增重的影響，各工藝參數(shù)基本無(wú)影響。采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)．效應(yīng)面優(yōu)化法優(yōu)化處方。以PVP/SM比例及增重為自變量，以5、10、30min的累計(jì)溶出百分?jǐn)?shù)(P<,5>、P<,10>、P<,30>)及溶出20％所需時(shí)間T<,20>為因變量，使用Statistica 5.0軟件分別對(duì)X<,1>、X<,2>進(jìn)行多元線性回歸、二次多項(xiàng)式及三次多項(xiàng)式擬合。結(jié)果表明P<,5>、P<,10>租P<,30>均符合二次多項(xiàng)式

4、擬合，其相關(guān)系數(shù)分別為0.9392、0.9520和0.9618，而T<,20>更符合三次多項(xiàng)式擬合，其相關(guān)系數(shù)為0.9997。根據(jù)因變量效應(yīng)面選擇的較優(yōu)的處方條件為PVP/SM比例4/1-5/1，增重80％-120％。 第二部分根據(jù)較優(yōu)處方條件制備PVP/SM比例 4/1、增重100％的固體分散體微丸，并對(duì)所得微丸的性質(zhì)進(jìn)行考察，包括差示掃描熱分析(DSC)、X-射線粉末衍射分析(XRD)、傅立葉紅外光譜分析(FT-IR)、掃描

5、電鏡分析(SEM)、粒度、流動(dòng)性、含藥均勻性、溶出度以及穩(wěn)定性研究。所得固體分散體微丸外觀形態(tài)圓整，粒徑較小，載藥量均勻，流動(dòng)性好(休止角θ<30°)。DSC圖譜顯示固體分散體中藥物熔點(diǎn)峰消失，且 X-射線衍射圖譜顯示固體分散體中藥物衍射峰完全消失，這說(shuō)明固體分散體中藥物以無(wú)定形狀態(tài)存在。從FT-IR圖譜上可以看出藥物與PVP之間發(fā)生了相互作用。電鏡照片顯示，微丸的表面不光滑，有較多裂隙，有利于提高溶出速率，從剖面圖上可以看出固體分散體

6、層較緊實(shí)均勻。影響因素試驗(yàn)顯示溫度與濕度對(duì)固體分散體影響較大，光照基本無(wú)影響，微丸裝膠囊雙鋁包裝后，在加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下6個(gè)月穩(wěn)定性良好，含量變化甚微，溶出度與0時(shí)相比，差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 第三部分進(jìn)行了水飛薊素固體分散體微丸的Beagle犬體內(nèi)生物利用度評(píng)價(jià)。建立了Beagle犬血漿中水飛薊素含量的HPLC測(cè)定法，以主要成分水飛薊賓的量作為定量指標(biāo)，血漿樣品采用液—液提取進(jìn)行預(yù)處理。根據(jù)較優(yōu)處方

7、制備的固體分散體微丸單劑量口服給藥(以水飛薊賓計(jì)24mg/kg)，并與水飛薊素溶液、混懸液及市售高生物利用度制劑Legalon 膠囊Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。四種制劑采用自身對(duì)照交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)口服給與6只Beagle犬，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)由軟件3P97計(jì)算得到。結(jié)果顯示，固體分散體微丸生物利用度約為混懸液的5倍，略大于Legalon 膠囊的生物利用度。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，本課題采用流化床包衣技術(shù)“一步成型”制備的固體分散體微丸，通過(guò)改善