Jarzynski Equality計(jì)算自由能在生物大分子體系中的應(yīng)用.pdf

1、自由能的計(jì)算在計(jì)算科學(xué)領(lǐng)域是一個(gè)非常重要的研究課題，這是由于所有的物理，化學(xué)以及生物學(xué)過(guò)程的都與反應(yīng)物與產(chǎn)物之間的自由能差有著密切的聯(lián)系。尤其是在生物體系的相關(guān)研究中，生物大分子之間的相互作用，蛋白質(zhì)折疊，離子通道以及生物分子與材料的相互作用等研究方向中，對(duì)生物大分子結(jié)構(gòu)與其功能，以及對(duì)新設(shè)計(jì)的生物分子或生物材料的評(píng)價(jià)是非常重要的，這些都可以通過(guò)對(duì)其能量學(xué)的考察得到揭示。因此，生物分子之間以及生物分子與生物材料之間相互作用的自由能數(shù)據(jù)對(duì)

2、于相關(guān)的研究有著非常重要的作用。目前，經(jīng)典的自由能計(jì)算方法有傘狀取樣（Umbrella sampling），自由能微擾（Free energy perturbation），以及熱力學(xué)積分(Thermodynamic integration)等，這類方法原理上比較嚴(yán)格，計(jì)算結(jié)果也比較精確，但是需要大量的數(shù)據(jù)采集，所需的計(jì)算資源很多，在實(shí)際應(yīng)用上受到體系大小以及計(jì)算資源的限制。
　　對(duì)于目前研究較多的生物體系而言，包含生物大分子的水溶

3、液界面體系是相當(dāng)大的體系。而上述經(jīng)典的自由能計(jì)算方法在精確計(jì)算自由能數(shù)據(jù)的時(shí)候，對(duì)計(jì)算機(jī)時(shí)有很大的需求。因此，這些自由能計(jì)算的經(jīng)典方法并不能在實(shí)踐中廣泛地應(yīng)用到生物大分子體系中。除了這些經(jīng)典方法以外，一個(gè)基于Jarzynski Equality的非平衡態(tài)計(jì)算方法被提出來(lái)用于自由能的計(jì)算。一開(kāi)始，這個(gè)方法被應(yīng)用到一些檢測(cè)體系中，并得到了準(zhǔn)確的自由能數(shù)據(jù)。相對(duì)于經(jīng)典的自由能計(jì)算方法，Jarzynski Equality擁有以下優(yōu)點(diǎn):1.操作

4、流程方便，需要人操作的步驟少，可以節(jié)省人力;2.節(jié)省機(jī)時(shí)，由于Jarzynski Equality本身并不直接與取樣速度相關(guān)，因此可以加速取樣，從而節(jié)省計(jì)算資源;3.可移植性強(qiáng)，可以在普通的計(jì)算軟件中直接實(shí)施，不需要特殊的軟件包和程序接口。因而，用Jarzynski Equality來(lái)計(jì)算自由能的工作一下就變得多了起來(lái)。然而，隨著近來(lái)相關(guān)研究領(lǐng)域?qū)ι锎蠓肿芋w系自由能計(jì)算的準(zhǔn)確性要求的提高，Jarzynski Equality在計(jì)算自由

5、能的準(zhǔn)確度方面受到了一些質(zhì)疑。
　　本論文通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)(Molecular dynamics，MD)模擬以及操控式分子動(dòng)力學(xué)（Steered molecular dynamics，SMD）模擬，從生物分子之間以及生物分子與生物材料相互作用兩個(gè)方面，對(duì)Jarzynski Equality在生物體系中的應(yīng)用做了研究。首先，我們利用JarzynskiEquality研究了脫鹵過(guò)氧化物酶(Dehaloperoxidase-hemoglo

6、bin，DHP)與其抑制劑4-溴苯酚（4-Bromophenol，4-BP）的結(jié)合自由能數(shù)據(jù)，然后通過(guò)與傘狀取樣計(jì)算的結(jié)合自由能數(shù)據(jù)以及由實(shí)驗(yàn)測(cè)得的自由能數(shù)據(jù)的對(duì)比，闡述了Jarzynski Equality在蛋白質(zhì)分子與其配體相互作用的研究中的重要作用。
　　在考察了Jarzynski Equality在生物分子之間相互作用的研究體系中的應(yīng)用之后，我們又考察了JarzynskiEquality在生物礦化領(lǐng)域中生物分子與生物礦物材

7、料之間相互作用中的應(yīng)用。我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸(Glu)對(duì)生物礦物DCPD(CaHPO4·2H2O)晶體的形貌具有調(diào)控作用。通過(guò)對(duì)DCPD晶體的溶解實(shí)驗(yàn)，我們標(biāo)定出了DCPD受Glu影響較大的晶面，然后通過(guò)MD模擬以及SMD模擬計(jì)算了Glu在DCPD不同方向的生長(zhǎng)臺(tái)階上的吸附自由能，最終闡明了Glu調(diào)控DCPD晶體生長(zhǎng)的機(jī)理。
　　然而，在計(jì)算Glu在DCPD晶體臺(tái)階上吸附自由能的時(shí)候，我們發(fā)現(xiàn)得到的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確度無(wú)法保障。接

8、下來(lái)我們又使用Jarzynski Equality以及傘狀取樣兩種方法，計(jì)算了水分子以及RGD三肽（氨基酸序列是Arg-Gly-Asp）在羥基磷灰石(Hydroxyapatite，HAp)(001)晶面上吸附自由能。通過(guò)對(duì)兩種自由能計(jì)算方法結(jié)果的對(duì)比分析，我們找到了在界面吸附體系中會(huì)對(duì)Jarzynski Equality計(jì)算的自由能數(shù)據(jù)造成嚴(yán)重影響的因素:界面結(jié)構(gòu)化水層引起的耗散功。最終我們提出了一種結(jié)合了Jarzynski Equal