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1、哌嗪二酮化合物因其獨(dú)特的母核結(jié)構(gòu)和良好的藥理活性成為藥物設(shè)計(jì)中重要的先導(dǎo)物,掌握參與其生物合成的基因的功能信息,有助于此類化合物結(jié)構(gòu)修飾工作的開展。本文以海洋鏈霉菌來源的哌嗪二酮吲哚生物堿maremycin為研究對(duì)象,使用分子遺傳學(xué)、天然產(chǎn)物化學(xué)、酶學(xué)等實(shí)驗(yàn)手段,解析了maremyc in生物合成基因簇中基因marF的功能。
利用體內(nèi)遺傳實(shí)驗(yàn),構(gòu)建了甲基轉(zhuǎn)移酶編碼基因marF的突變菌株,使用天然產(chǎn)物化學(xué)技術(shù),從突變菌株?mar
2、F的代謝物中分離純化得到了6個(gè)化合物。結(jié)合質(zhì)譜和核磁共振波譜分析,確定它們的平面結(jié)構(gòu)為N-demethylmaremycins。通過X-ray晶體衍射分析,分別鑒定了化合物11和14的空間結(jié)構(gòu),兩者均含有D-色氨酸修飾單元,即C-3位均為R構(gòu)型?;诨衔?1和14的空間結(jié)構(gòu),綜合分析NOES Y和圓二色光譜,鑒定了其他四個(gè)化合物的絕對(duì)構(gòu)型。因此,N-demethylmaremycin系列化合物的積累說明基因marF負(fù)責(zé)修飾maremy
3、cin中L-色氨酸的吲哚N甲基化。
通過MarF的體外酶學(xué)生化試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)N甲基化修飾不是maremycin生物合成中的最后一步。
結(jié)合目前已有結(jié)果,最終提出了一個(gè)可能存在的N-demethylmaremycin的異構(gòu)化機(jī)理。
本文不僅確定了基因marF的產(chǎn)物是一個(gè)L-色氨酸的吲哚N-甲基轉(zhuǎn)移酶,還發(fā)現(xiàn)了含有D-色氨酸結(jié)構(gòu)單元的N-demethylmaremycins的存在,為哌嗪二酮化合物的甲基化修飾和哌嗪
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