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文檔簡介
1、β-環(huán)糊精(cyclodextrins,CD)是淀粉經酶降解生成的7個D-葡萄糖單元構成的低聚糖,具有獨特的圓筒狀疏水性內腔和親水性外沿結構,其空腔對多種疏水性分子具有良好的包和性能。β-環(huán)糊精是繼冠醚之后的第二代超分子大環(huán)化合物。在藥學領域,β-環(huán)糊精可通過主-客體相互作用包載多種疏水性藥物,并提高藥物的溶解性、穩(wěn)定性、及生物利用度。但是天然β-環(huán)糊精水溶性差、官能團單一等缺點,限制了其在藥物遞送領域的應用。
本研究以β-環(huán)
2、糊精為基礎,通過“Click反應”合成了結構規(guī)整、組成明確的β-環(huán)糊精大分子結構。研究了其在水中自組裝復合蛋白的能力,以及作為蛋白運輸材料遞送蛋白進入細胞的能力。主要工作如下:
1.β-環(huán)糊精主體修飾:通過對β-環(huán)糊精修飾,與合成的疏水性單鏈通過“Click反應”連接在一起。該大分子具有兩親性可以在水中自主裝,復合蛋白。該大分子可以通過主-客體反應,與我們設計的靶向結合,起到靶向運輸?shù)鞍椎男Ч?。該大分子的末端含有疊氮基團,可與
3、三鍵發(fā)生反應連接上含有特定響應官能團的交聯(lián)劑。
2.靶向的合成:研究表明金剛烷(AMD)是與β-環(huán)糊精主-客體包合效果最好的分子。對金剛烷修飾,通過簡單的酰胺反應,Michael加成反應合成了多靶向中間體分子。合成了AMD-PEG-FA,AMD-PEG- Gal,水溶性靶向分子,與β-環(huán)糊精主體分子可在水中自主裝發(fā)生主-客體作用包合。
3.交聯(lián)劑的制備:首先合成了可以對氧自由基響應的化合物分子,然后合成特殊三鍵化合物
4、分子,它可與疊氮分子發(fā)生“無銅Click反應”與修飾的β-環(huán)糊精主體分子自組裝結合在一起。通過合成的特殊三鍵的化合物與PEG1000合成了水溶性模型交聯(lián)劑分子,供后續(xù)細胞實驗用。
4.生物學性質實驗:不同質量的環(huán)糊精主體材料與定量BSA蛋白在水中復合,然后上樣跑瓊脂糖凝膠電泳,結果顯示材料可以復合蛋白,并找到了最低質量比。合成的各部分化合物在水中自主裝形成蛋白運輸材料,與熒光標記的BSA蛋白通過靜電作用復合在一起,進行體外細胞
5、內吞實驗。倒置熒光顯微鏡拍照,證明了該蛋白遞送材料可以靶向運輸?shù)鞍走M細胞。
綜上所述,本研究制備了組成明確的以β-環(huán)糊精修為主體的蛋白遞送材料,通過主-客體作用,包合靶向,正負電作用復合蛋白。在蛋白遞送系統(tǒng)中具有良好的應用前景。事實上,本研究策越具有一定的通用性,改變不同的靶向,以及交聯(lián)劑上對不同刺激響應的官能團,可以使該蛋白遞送材料運輸?shù)鞍装邢蛱囟ǖ募毎⑨尫懦龅鞍?。提高了治療效果,減小毒副作用,在蛋白遞送系統(tǒng)具有廣泛的應
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