nkt細胞亞群及其功能

1、第 2 5 卷第 2期 2 0 0 5 年 4 月贛 南 醫(yī) 學 院 學 報 J ( ) INA LoFGA NN AN ME DI C I A LC oL U E． 2 5N0． 2A P R ． 2 0 0 5N K T細胞亞群及其功能 童競亞， 嚴宜明， 陳水親( 贛南醫(yī)學院， 江西 贛州 3 4 1 0 0 0 )中圖分類號： R 3 9 2 ． 1 2文獻標識碼 ： A文章編號： 1 0 0 1 — 5 7 7 9 ( 2

2、 0 0 5 ) 0 2 — 0 2 7 0 —0 71 9 8 4年 H e r c e n dT等發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有少許 T細胞 表面能表達 N K細胞特有的標志， 就把這部分細胞 稱為自然殺傷 T細胞( N a t u r a lk i l l e rTc e l 1 ) ， 簡稱為 N K T細胞( N K T C ) 。N K T C在體內(nèi)數(shù)量雖少， 但它 種類復(fù)雜、 功能多樣 ， 在固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答 間起橋梁作用。N K T

3、 C參與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)、 維持免 疫穩(wěn)定 能防止母體妊娠時對胎兒的免疫排斥 ， 能防 止自身免疫性疾病的發(fā)生， 并在抗感染免疫、 抗腫瘤 免疫及防止器官移植排斥中發(fā)揮重要作用。N K T C已成為當前免疫學研究的熱點之一。近幾年尤其熱 衷于 N K T C誘導免疫耐受機理的研究 ， 并提出了一 些防治感染、 腫瘤、 免疫性疾病 的新思路?，F(xiàn) 就 N K T C的研究概況 ， 作一介紹。1N K T細胞的分布 、 表型多樣性及分型 1 ．

4、 1N K T C在體 內(nèi)的分布 N K T C在體內(nèi)的數(shù)量 很少， 在外周血中只占淋巴細胞數(shù)的 1 ／ 5 0 0 ， 全身各 組織都有微量 N K T C分布 ， 它主要分布在細胞分化 增殖旺盛、 組織更新再生迅速的組織中( 表 1 ) 。表 1N K T C在小 鼠主要器 官中的分 布情況 1 ． 2N KT C表型的 多樣性 1 ． 2 ． 1N K T C表 面能表達 N K細胞 的多種標 志 ，但重要的有兩類： ①活化性受體

5、： 在人類為 N K R—P 1 A， 小鼠為 N K R—P 1 C ， 它們對寡糖有高親和力 ，能與靶細胞上糖類配體結(jié)合， 激活 N K T C的殺傷功 能， 并分 泌 細胞 因 子。② 抑制 性 受體 ： 1 9 9 7年 D a v o d e a uF等 ] 用單克隆抗體確證了人類 V ． 2 4／、 ， 8 1 1N K T C細胞上有 4種殺傷細胞抑制性受體 ( KI R，k i l l e rc e l li n h

6、i b i t o r yr e c e p t o r )及 C D 9 4 ／N KG 2 。KI 風 分別 識 別 HL A—A、 B 、 C， C D 9 4 ／N K G 2 則識別 HL A—E 。N K T C上這兩類受體與靶 細胞上 MH C—I 類分子結(jié)合后， N K T C的增殖及 功能甚至存活均受到抑制。這種負調(diào)節(jié)性受體對防 止 N K T C對 自身細胞的損傷有益。小鼠 NK T C表 達的抑制性受體為 L y

7、4 9 A、 L y 4 9 C ／ I但不表達活化 受體 L y 4 9 D。1 ． 2 ． 2N K T C表面表達 的 T細胞標志 ： ①T C R ： 大 多數(shù) N K T C的T C R為 4 r r C R， 少數(shù)為 7 ~ r C R 。有 些 N K T C的 T C R的 V區(qū)很少有多樣性 ， 只識別有 限的配體； 但也有些 N K T C的 T C R與一般 T細胞 一 樣， V區(qū)易變， 可與多種抗原結(jié)合( 后述)

8、。②C D 4·- -— — 2 7 0 · - - — —及 C D 8 ： 大多數(shù)NK T C為C D 4 一 C D 8 一 雙陰性 N K T C( D NNK T C ) ， 其次為 C D 4N K T C， 少數(shù)為 C D 8N K T C 。最近 H oL P等( 2 0 0 4 ) [ 2J 證明 C D 8N K T C中還存在一種 C D 8N K T C ， 它受 C D l d 約束， 控制

9、T細胞 的擴增 。根據(jù) N K T C表達的 T C R及 C D 4 、 C D 8分子的 不同， 在體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)以下幾類 N K T C： ①a f r C RC D 4 一 C D 8 一( D N) N K T C； (ar C RC D 4N K T C ；③ a t 3 T C RC D 8NK T C ； ④ 7 ~ r C RC D 4 一C D 8 一( D N) N K T C ； ⑤ C RC D 8N K T C

10、 ， 極 少 有 a) 4N K T C出現(xiàn)。在體內(nèi)# r r C RN K T C占優(yōu)勢 ， 7 ~ r C RN K T C數(shù)量少。本 文 僅 闡述 4 n ' C RN K T C ， 不 涉 及 W NK TC 。1 ． 3~ 3 T C RN K T C 的 分 型 1 9 9 9年 E b e r lG等L 3J 根據(jù) a I 3 T C RN K T C在分化過程中是否經(jīng)受 C D l d 分子的選擇 ， 可分

11、為性質(zhì)與功能不同的兩個 型別 。1 ． 3 ． 1受 C D 1 d 分子選擇的 N K T C， 又稱為 I 型 N K T C。這型 N K T C由胸腺皮質(zhì)中表達 C D l d分 子的 C D 4C D 8( D P ) 胸腺細胞進行 陽性選擇 ， 并選 維普資訊 http://www.cqvip.com 贛 南 醫(yī) 學 院 學 報 2 0 0 5 年 主要為 C D 8N K T C， 有少許 D NN K T C 。I I

12、 型 N K —T C的發(fā)育不受 C D l d 分子選擇， 而是受 M H C一工類分子選擇， 它們的 4 ~ r C R與一般 T細胞相似 ， 為 多克隆， V區(qū)易變， 可識別 MH C 一工 類分子提呈的多種 抗 原。 Ⅱ 型 N K T C 有 幼 稚 細 胞 的 表’ 型 ( a) 6 2 LC I M9 一 ) ， 被活化后可表達 C D 6 9， 分化為 成熟的、 有強力細胞毒作用的細胞。Ⅱ型 N K T C表 面表達的抑

13、制性受體的細胞比例 比工型者高， 大多 數(shù)小 鼠 的 C I ) 8N K T C都 表達 有 L y 4 9 A 。人 類 C D 8N K T C也能高表達 K I R及一定數(shù)量的C D 9 4 ／N K G 2 。 Ⅱ 型 N K T C主要分布在骨髓及脾臟中， 當病毒感染時， 血中 【 瑚 N K T C數(shù)明顯升高。K a m —b a y a s h iT等( 2 0 0 0 ) [ 8 J 在體外試驗證實： C D 8T

14、 c 在 有 I L一2 、 I L一4及 I L一1 5的條件下， 能分化為 ( = 【 ) 8 ’ ‘ NK T C ， 表達 出 N K R—P 1 A。2影響 N K T C免疫應(yīng)答的因素 在機體內(nèi)， N K T C的免疫應(yīng)答形式多樣， 既可 表現(xiàn)為正相免疫應(yīng)答， 如免疫防御( 消滅入侵的病原 微生物) 和免疫監(jiān)視( 抑制、 殺傷突變的腫瘤細胞) 。也可表現(xiàn)為負相免疫應(yīng)答 ， 如免疫自穩(wěn)( 防止 自身免 疫病的發(fā)生) 和免疫耐受

15、( 防止移植排斥反應(yīng)) 。在 N K T C 局部存在的樹突細胞型另 Ⅱ 、 調(diào)節(jié)性 T細胞的類型及細胞因子的種類 ， 決定著 N K T C免疫應(yīng)答的 動向。根據(jù)現(xiàn)在的研究， 認為樹突細胞 ( d e n d r i t i cc e l l ， D C ) 分為 D c l 和 D C 2 兩型， 調(diào)節(jié)性 T細胞( T r ，r e g u a t o r yTc e l 1 ) 包括 C D 4C D 2 5T r C 、 T r

16、 l 抑制性 1 r ( 、抑制性 T C及 C 【 ) 8T I C 。這部分 僅將 NK T C免疫應(yīng)答的形式及規(guī)律作一概述， 不涉及應(yīng) 用 。2 ． 1樹突細胞的型別樹突細胞是強力的抗原 提呈細胞(】 c ) ， 它可以用 C D l d 、 MH C一工、 Ⅱ類 分子向 N I ( ， I ℃提呈抗原。由于猴和人在進化上的 近緣性， 各種抗人的單克隆抗體( m A b ) 能與猴體內(nèi)相應(yīng)抗 原 發(fā)生 明顯 的反 應(yīng)， 所 以 C

17、 o a t e sP 1 r等 ( 2 0 0 3 ) [ 9 】 選用了多種抗人細胞表面分子的 m A b ， 對 恒河猴的樹突細胞( D C ) 進行了細致分析， 確定了體 內(nèi)存在兩型 D C 。一型為來源于髓系干細胞的 D C ，即1 型 D C ( D G) 。人們在試驗時往往從單核細胞 中誘 生獲得 此型 D C ， 故又稱為單 核細胞樣 D C( m o n o c y t o i dD C ) 。另一型為來源于淋巴系干細

18、胞 的D C ， 即2型 D C ( D C 2 ) ， 因新分離的 D C 2 呈典型的 漿細胞樣形態(tài)， 故又稱為漿細胞樣 D C ( p l a s m a c y t o i dD C ) 。此兩 型 I X ； 都能表達 C D 4 0分子。與 ·- -— — 2 7 2 · - - — —D C 2 的區(qū)別， 除了分化來源不同外， 最主要的區(qū)別有 以下幾點： ① 的表型為 C Dl l， D C 2 為

19、C D l l 一 ；②D C 2 有 I L 一 3 R ( C D 1 2 3 ) ， I L 一 3 易促進 D C 2 發(fā)育 成熟， D C I 沒有 I L 一 3 R ； ③在病毒的刺激下， D C 2 能 產(chǎn)生 I F N— a ， 是感染時機體最早合成 I F N— a 的來 源。 D G 則不能產(chǎn)生 I F N— a ； ④當D E , 被激活后，即產(chǎn)生高水平的 I L一1 2 ， 從而活化諸多免疫細胞。而 D被激活后

20、， 產(chǎn)生高水平的 I L一1 O ， 誘導免疫 耐受及 T r l 細胞分化， D C 2 不產(chǎn)生 I L 一 1 2 。2 ． 2D G 與 N K T C相互作 用引起 的免疫應(yīng)答 2 ． 2 ． 1D c l 與 N K T C 作 用 引起 的正 相 免 疫應(yīng) 答【 1 0 ~ 1 2 】 體內(nèi)的幼稚 NK T C ， 受 C D I d 提呈 自身抗 原的影響， 表現(xiàn)為分泌 I L 一4 為主的細胞， 也有 I F N一 7分

21、泌， 但比 I L一4少。其分泌的 I L一4誘導 向T h 2 分化 ， 可防止自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。此 種狀態(tài)下的 N K T C ， 也可稱為 N K T o C 。當D C I 將其表面 a —G a l C e r — C D l d 復(fù)合物提 呈給 C D 4N K T C的 T C R時， 在兩細胞之間共刺激 分子( N K TC的C D 2 8 ， D的 C D 8 0 ) 的共同作用下，刺激 N K T C表達 C D

22、4 0 L ( C D 1 5 4 ) 及 I L一1 2 R的能 力上調(diào)。N K T C的 C D 4 0 L與 D G 上的C D 4 0作用 ，激活 D G 產(chǎn)生 I L一1 2 。I L一1 2與 N K T C上 I L一1 2 R結(jié)合后， 使 N K T C分化為只產(chǎn)生 I F N一7 ， 不再 產(chǎn)生 I L 一4 的細胞， 此種 I F N一 7l L一 4 一 的NK T C又稱為 N K T l C 。I F N一7再

23、作用于 D C 1 ， 使 D C 1 產(chǎn) 生 I L一1 2的能力更為加強， 于是在 D c l 與 N K T C反應(yīng)中產(chǎn)生大量 I L—l 2 及 I F N一 7 ， 使固有免疫及 適應(yīng)性免疫力大為加強， 可表現(xiàn)為： ①促進 T h 0分 化為 T h l ， 產(chǎn)生 I L一2 、 I F N一7及 T N F—p ； ②促 進 NK C及 N K T C上 N l < R—P l A表達上調(diào) ， 易與靶細 胞上糖類抗原結(jié)

24、合， 使 N K C 、 N K T C 合成穿孔素、 粒 酶 B 等， 發(fā)揮溶解靶細胞的作用； ③可使單核／ E 三 噬 細胞、 中性粒細胞活化 ， 加強吞噬； ④可使 C I ) 8T C活化、 F a s L表達上調(diào) ， 使靶細胞凋亡， 也可使穿孔素 分泌增加， 使靶細胞溶解死亡。I k a r a s h iY等 ( 2 0 o 1 ) 發(fā)現(xiàn)： 當 D G 發(fā)育成熟后 表達 B 7 ， B 7 與 N K T C的 C D 2

25、8 結(jié)合， 可克服 N K T C上抑制性受體( K I R ， C D 9 4 ／ N K G 2 ， L y 4 9 A ) 作用， 使 其抑制 N K T C活化的功能受阻， 便于 N K T C 對病毒感染細胞的殺傷。2 ． 2 ． 2與 N K T C相 互作用引起的 負相調(diào) 節(jié)2 0 0 2 年， F a u n c eD E等【 1 3 】 證明： 當F 4 ／ 8 0A P C將卵清蛋 白( o V A) 一C D 1