持續(xù)性多巴胺能刺激治療帕金森病的研究進(jìn)展

1、KKME---專業(yè)醫(yī)學(xué)搜索引擎 http://www.kkme.net/持續(xù)性多巴胺能刺激治療帕金森病的研究進(jìn)展 持續(xù)性多巴胺能刺激治療帕金森病的研究進(jìn)展持續(xù)性多巴胺能刺激治療帕金森病的研究進(jìn)展作者：馮濤 王擁軍 作者單位：100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 【關(guān)鍵詞】 多巴胺能隨著上世紀(jì) 60 年代后期左旋多巴開始被用于帕金森?。≒D）的治療，多巴胺替代治療已經(jīng)成為改善 PD 癥狀最有效的方法；但是長期左旋多巴治療伴

2、隨著運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)展也成為 PD 治療面臨的難題。大量證據(jù)提示 PD 患者左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥與非生理的、不持續(xù)的或者脈沖樣紋狀體多巴胺受體的刺激有關(guān)［1］ 。1998 年 Chase 等［1］提出通過作用時(shí)間長的多巴胺能藥物從理論上提供持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的概念和理論。迄今已經(jīng)有多種實(shí)現(xiàn) CDS 的方法應(yīng)用于臨床并獲得肯定的療效［2］ 。1 PD 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的主要原因PD 患者多巴胺能神經(jīng)元病變導(dǎo)

3、致其末梢緩沖血漿左旋多巴濃度波動(dòng)的能力出現(xiàn)障礙，紋狀體多巴胺的濃度越來越依賴于外周左旋多巴的濃度，與半衰期相關(guān)的血漿左旋多巴濃度的變化對紋狀體多巴胺受體產(chǎn)生脈沖樣刺激，從而誘發(fā)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥［2］ 。在 1甲基4苯基1，2，3，6四氯吡啶（MPTP）致病猴模型可以觀察到半衰期對于異動(dòng)癥的作用。短半衰期的多巴KKME---專業(yè)醫(yī)學(xué)搜索引擎 http://www.kkme.net/相關(guān)并發(fā)癥的重要原因，有學(xué)者提出了 CDS 治療

4、的概念，并在基礎(chǔ)和臨床研究中得到驗(yàn)證。CDS 即通過作用時(shí)間長的多巴胺能藥物或者改進(jìn)多巴胺能藥物的給藥模式從理論上提供更加持續(xù)的多巴胺受體刺激。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究［2］提示：持續(xù)左旋多巴給藥的療效與其能保持左旋多巴血藥濃度穩(wěn)定高于最低有效閾值有關(guān)。因此，CDS 概念的核心是優(yōu)化多巴胺能的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，從而達(dá)到以下目的：恢復(fù)黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元持續(xù)的張力性放電，使紋狀體多巴胺保持在基本穩(wěn)定的濃度，紋狀體多巴胺受體的持續(xù)激活等。3

5、CDS 的療效3.1 減少潛在的 PD 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 對于 MPTP 靈長類模型的研究［7］提示一些多巴受體激動(dòng)劑延遲異動(dòng)癥發(fā)生的作用依賴于其半衰期，因?yàn)檫@種延遲異動(dòng)癥的作用只見于長半衰期多巴受體激動(dòng)劑（如溴隱亭、卡麥角林和羅匹尼羅） ，而不見于短半衰期的多巴受體激動(dòng)劑。這種現(xiàn)象不只與 D2 受體刺激有關(guān)，因?yàn)槎贪胨テ诘腄1 受體選擇性激動(dòng)劑也可以誘導(dǎo)異動(dòng)，而長半衰期 D1 受體選擇性激動(dòng)劑則不誘發(fā)異動(dòng)癥。前瞻性雙盲臨床研究［8］顯示