晚期帕金森病的治療

1、晚期帕金森病的治療,華山醫(yī)院神經科 蔣雨平,左旋多巴長期應用并發(fā)癥,癥狀波動異動癥感覺行為關期 （Sensory and Behaviored “off”）,L-Dopa的運動并發(fā)癥 發(fā)生率及其危險因素,發(fā)生率3～5年30％～50％5～10年后大約50％～80％危險因素發(fā)病越早越易發(fā)生病情越重越易發(fā)生,330例PD經 5 年L-Dopa治療后的臨床分析,

2、Pahwa R et al: The rapy of parkinson’s Disease 3ed Edi Marcel Dekker. Inc. New York 2019:94.,左旋多巴的癥狀波動和異動癥表現(xiàn)分類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Fahn(2019),劑末現(xiàn)象的定義,一劑多巴胺能藥物使PD癥狀顯著改善的時間趨于縮短，患者服用一劑多巴胺能藥物后通常不足4小時PD癥狀即再度出現(xiàn)，再服一劑則癥

3、狀緩解。,Bhidayasiri R, Truong DD. J Neurol Sci 2019;266(1-2):204-215.,異動癥臨界點,有效臨界點,早期劑末現(xiàn)象,引起患者注意和訴述的下列癥狀波動機率,Stacy.M.et al.Move.Disord 2019;20:726-723,,患者下列訴述出現(xiàn)提示癥狀波動時期已到,行動遲緩、靈活性降低、平衡問題、遲純、思維遲純、震顫出現(xiàn)、晨僵、無力、清晨動作遲緩、

4、十分焦慮和情感障礙、疼痛、肌肉痙攣、從椅子起立困難，發(fā)音變低調,Stacy.M.et al.Move.Disord 2019;20:726-723,如何處理劑末現(xiàn)象？,為實現(xiàn)持續(xù)的多巴能刺激1，通過2：換用左旋多巴緩釋劑型?添加 COMT抑制劑或MAO-B抑制劑?添加多巴胺受體激動劑?,1. Nyholm D. Clin Pharmacokinet. 2019;45(2):109-36.2. Horstink

5、M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Eur J Neurol. 2019 Nov;13(11):1186-202.,治療晚期PD的新藥,Dopaminergie systiem,*Antidyskinetic.,,早期劑末現(xiàn)象和癥狀波動的治療,一. Sinemet CR最佳適應證,A組: 251例, PD病程82.2m, Sinemet治療62.2m。有劑末現(xiàn)象者（79.8%), 夜間難動(57

6、.2%), off期或晨肌張力障礙(27.4%), 中度劑峰異動(37.1%)等。運動波動現(xiàn)象之一或一種以上。,A組 Sinemet CR替代Sinemet,Linaxasoro G et al; Clin Neuropharm 1992,22:74-79,,B 組251例輕度PD病情加重, 沒有癥狀波動,Sinemet CR替代Sinemet,Linaxasoro G et al; Clin Neuropharm 1992,22

7、:74-79,臨床好轉(病例總數(shù)中的%),Linaxasoro G et al; Clin Neuropharm 1992,22:74-79,劑峰異動癥,原因：攝取過量的左旋多巴，使藥物峰濃度超過治療劑量所需的血漿L-Dopa濃度臨床：當L-Dopa呈現(xiàn)最佳療效時，早期PD患者呈現(xiàn)不為人注意的、受患者喜歡的小舞蹈。數(shù)年后的晚期PD患者呈引人注目的舞蹈和/或肌張力障礙主要處理：使每次服L-Dopa后的藥物劑峰濃度降低到治療PD的

8、劑量水平內。 息寧替代美多巴，并多次劑量或多次小劑量小劑量息寧+大劑量受體激動劑多次小劑量息寧+金剛烷胺或抗谷氨酸受體制劑,Linaxasoro G et al; Clin Neuropharm 1992,22:74-79,轉為Sinemet CR后對異動癥和肌張力障礙癥狀的效果,,L-Dopa引起的異動癥,美英德意西日法七國聯(lián)合研究L-Dopa引起的異動癥發(fā)病率為34%，總共為1900例。日本為24%、美國26%、

9、德國31%、西班牙35%、英國40%、意大利51%1900例異動癥PD者中，94%接受L-Dopa治療（單用L-Dopa為38%，L-Dopa加DRD2激動劑為56%） 單用DRD2激動劑者，5%有異動癥。早期應用DRD2激動劑推遲其發(fā)生，比L-Dopa少發(fā)生，但不能不產生異動癥。,J Nural Trasnsm 2019，114：1023,1794例L-Dopa引起異動癥者

10、 首次診斷異動癥的時間,J Nural Trasnsm 2019，114：1023,第一年服用L-Dopa引起異動癥的發(fā)病率： DuVoisin等（1974）認為有81%。Parkinson’s disease group（2019）報道認為有17%。,Ann Neurol 2019,39:37In Yahr MD: Current concept in the treatment of parkin

11、sonism 1974：203-10,L-Dopa治療劑量與異動癥的關系,J Neurol Trasnsm 2019：114：1023,早期劑末現(xiàn)象和癥狀波動劑峰異動清晨肌張力障礙睡眠障礙清晨少動脈沖性DA刺激造成晚期患者嚴重異動和癥狀波動, 可在息寧基礎加用多巴胺受體激動劑、MAO-B抑制、COMT抑制劑和DBA等外科方法,Sinemet CR (息寧)適應癥,,,,,,,Sinemet CR治療PD的夜間眾多問題,Si

12、nemet CR半衰期3～6h，Madopar 1-1.5h。較長時間的持續(xù)性刺激解決。夜間活動不能（nocturnal akinesia）晨僵（early morning dystonia） 24.2%降低到7%（Linaxa soro等）睡眠破碎（多次易醒，Sleep fragmentation）不寧腿綜合征睡眠周期性肢體運動（periodic limbs movement i

13、n sleep）夜間疼痛性肌張力障礙（nocturnal painful dystonia）,Linaxasoro G，et al：Clin Neuropharm 1992，22：74Steiget M：Eur J Neurol 2019，15：6,DBS治療PD晚期異動癥 STN和Gpi的DBS減少異動癥的有效率為89%和62%。而且STN DBS中L-Dopa用量減少，比后者建設多，但不能停藥。（Anderson等，2

14、019） 性價比，療效短、高風險影響其推廣。 Müller等（2019）分析七國1900例PD異動癥僅3%用此療法。選擇性5HT1A受體激動劑,8-OH-DPAT,+L-Dopa,,鼠異動癥改善,,,wy100635,,鼠異動增加,+L-Dopa,8-OH-DPAT,+L-Dopa,,8-OH-DPAT,,+L-Dopa,8-OH-DPAT,,鼠異動癥改善,+L-Dopa,8-OH-DPAT,,wy100635,

15、鼠異動癥改善,+L-Dopa,8-OH-DPAT,,鼠異動增加,wy100635,鼠異動癥改善,+L-Dopa,8-OH-DPAT,,,8-OH-DPAT,,Sarizotan有效,1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019,75:141 2. Arch Neurol 2019,62:5543. Pharm Wold Sci 2019,30:1-2

16、 4. J Nurol Trasnsm 2019,114:1023,Müller等（2019）七國1900例PD分析應用本劑尚不能滿意控制關鍵的異動。醫(yī)生認為目前控制異動癥的滿意度為54%，病人看法也趨一致。,Chlorphenirame（CPA）抗組織胺、5HT再吸收抑制劑、突觸后5HT1A激動劑,CPA8-OH-DPATL-Dopa,,協(xié)同,鼠異動癥改

17、善,,阻斷,,pindolol,異動加重,早期有震顫的PD，有輕微治療作用改善劑峰異動癥，不加重PD癥狀（Karamanakos 2019）,回顧“持續(xù)輸注L-Dopa或DRD2激動劑減輕運動波動和異動癥”的方法,,Eur J Neurol 2019:15:6 中國臨床神經科學2019：16：80,治療異動癥藥物的現(xiàn)狀,治療異動癥藥物的現(xiàn)狀,Clin Neurophar 2019 31:120