q8藥物研發(fā)ppt-廖欣國

1、PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Q8 藥物研發(fā)培訓(xùn)人：廖欣國,ICH,目錄,Click to add title in here,Click to add title in here,Click to ad title in here,ere,1,2,3,,PART I: 藥物研發(fā)1 簡介2 藥品研發(fā)3 術(shù)語,PART II:藥物研發(fā)的附件,1 簡介2 藥品研發(fā)的要素3 藥物研發(fā)提交通用技術(shù)文

2、件（CTD）格式4 術(shù)語,PART I: 藥物研發(fā),,1. 簡介,藥品質(zhì)量管理的歷史 60’ 僅僅依靠質(zhì)量控制，專注于產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過最終產(chǎn)品測試來檢測缺陷。劣勢：故障發(fā)現(xiàn)為時已晚，經(jīng)常失敗，成本高。 70’ 增加書面規(guī)程，側(cè)重生產(chǎn)過程及記錄，通過過程控制來預(yù)防缺陷。 21世紀(jì)，對過程的理解更深入，確定對產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)的研究、測量與控制。,PART I: 藥物研發(fā),,1. 簡介,開發(fā)一個和諧完整

3、的制藥質(zhì)量體系，該體系強(qiáng)調(diào)風(fēng)險管理與科學(xué)一體化，并貫穿于整個藥品生產(chǎn)周期。Q8, pharmaceutical development 藥物開發(fā)Q9, quality risk management 質(zhì)量風(fēng)險管理Q10, pharmaceutical quality system 藥品質(zhì)量體系,PART I: 藥物研發(fā),,1. 簡介,1.1 目的 本指南就 CTD 格式申請文件中第

4、3.2.P.2 章：藥物開發(fā)需要敘述的內(nèi)容給出了建議。 介紹如何在產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)過程中運(yùn)用科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險管理。它首先用于產(chǎn)品的首次上市申請，在整個產(chǎn)品生命周期中，可根據(jù)所獲得的新知識進(jìn)行更新。,PART I: 藥物研發(fā),,1. 簡介,1.2 范圍本指導(dǎo)原則是為CTD（ICH M4）中所定義的藥物制劑，在藥品研發(fā)章節(jié)（3.2.P.2）中申報的內(nèi)容提供指導(dǎo)。不適用于指導(dǎo)臨床研究階段申報的內(nèi)容。,PART I: 藥物研

5、發(fā),2. 藥物研發(fā)（三個理念）,,,,質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中的，而是通過設(shè)計賦予的。,在設(shè)計空間之內(nèi)的操作不被視作變更，減少補(bǔ)充申請,指導(dǎo)最終產(chǎn)品的放行。減少成品的放行檢驗。,,,,質(zhì)量源于設(shè)計,設(shè)計空間的建立,實時質(zhì)量控制,PART I: 藥物研發(fā),,,,原料藥,制劑與原料,,制劑研究,原料對制劑的影響,可作為評價原料藥理化特性對制劑性能的潛在影響的依據(jù),通過考察原料藥特性對制劑性能潛在影響，可以用來證明原料藥規(guī)范的合理性,這些

6、特性可能是相關(guān)聯(lián)的，需要結(jié)合起來考慮。,,,,溶解度、水分、粒度,結(jié)晶性、生物活性及滲透性,原輔料相容性評估,,2. 1制劑產(chǎn)品的組分,2.1.1 原料藥,PART I: 藥物研發(fā),2.1.2 輔料,著重三方面的研究,PART I: 藥物研發(fā),,2.2.1處方的研發(fā),,工藝變更總結(jié),提供用于臨床安全性研究、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究的所有處方的總結(jié)。,,,處方研發(fā)總結(jié),確定制劑質(zhì)量的關(guān)鍵特性，同時應(yīng)突出從處方設(shè)計的初期概

7、念到最終設(shè)計的演變過程，考慮制劑組成成分的選擇。,,,體內(nèi)外研究,總結(jié)從體外研究比較（如：溶出度）或體內(nèi)研究比較及制劑的任何特殊的設(shè)計特征,,,申報資料文本,應(yīng)證明批處方（3.2.P.3.2）中所有輔料的研究內(nèi)容,2.2 藥物制劑,PART I: 藥物研發(fā),,,,超過的量,過量的理由,超過的量的理由,,不管是否出現(xiàn)在最終的制劑成品中，都需證明是否考慮了產(chǎn)品的安全性與有效性,過量使用,2.2.2 過量,不提倡在藥品生產(chǎn)中過量使用原料藥

8、，以補(bǔ)償藥品在生產(chǎn)或其貨架壽命期內(nèi)的降解，或意圖延長產(chǎn)品的貨架壽命期。,,,PART I: 藥物研發(fā),,2.2.3 理化和生物學(xué)特性,需確定和討論與藥物制劑的安全性、性能或可生產(chǎn)性相關(guān)的理化與生物學(xué)特性。這些特性包括原料藥和處方特性對生理學(xué)上的影響。,PART I: 藥物研發(fā),,2.3 生產(chǎn)工藝研究,生產(chǎn)工藝的選擇，控制和優(yōu)化，應(yīng)予以解釋。為了說明生產(chǎn)工藝的選擇和證明組分（即輔料）的適合性，考慮關(guān)鍵的處方特征和已有的生產(chǎn)工藝選擇是重

9、要的。 同時，也應(yīng)討論用于預(yù)期生產(chǎn)的設(shè)備的合適性。工藝研究應(yīng)為工藝優(yōu)化、工藝驗證、持續(xù)的工藝確認(rèn)（適用時）和工藝控制要求提供依據(jù)。 在生產(chǎn)工藝研究或工藝改進(jìn)中，應(yīng)確定需監(jiān)控的關(guān)鍵工藝參數(shù)（如制粒終點(diǎn)），以確保產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量。,PART I: 藥物研發(fā),,2.3 生產(chǎn)工藝研究,可提供對工藝能力的評估，以了解該工藝能否可靠的生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品。有助于風(fēng)險評估和風(fēng)險降低支持將來的生產(chǎn)和工藝優(yōu)化,工藝穩(wěn)

10、健性（Process Robustness ）,PART I: 藥物研發(fā),,,,,,2.4 包裝容器,應(yīng)闡述上市制劑包裝容器的 選擇及其理由。關(guān)注藥物制劑的預(yù)期用途和包裝容器對貯存及運(yùn)輸?shù)倪m用性。,證明直接接觸的包裝材料選擇的合理性，包括容器密閉系統(tǒng)的完整性試驗，以及容器或標(biāo)簽與藥品之間的可能的相互作用。,對直接接觸的包裝材料應(yīng)考慮：材料的選擇、防濕避光性、藥物結(jié)構(gòu)與劑型的相容性和材料結(jié)構(gòu)的安全性。,如果使用定量給藥裝置，必須在盡

11、可能模擬藥品使用方法的測試條件下，證明其給藥劑量的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性。,A,B,C,D,PART I: 藥物研發(fā),,2.5 微生物學(xué)特性,是否對無菌藥物制劑進(jìn)行微生物限度試驗的理由含抗微生物防腐劑的藥品防腐體系的選擇及其有效性；或有內(nèi)在抗微生物作用的藥品的抗微生物有效性；無菌藥品容器密閉系統(tǒng)的完整性，因為它涉及防止微生物的污染。,PART I: 藥物研發(fā),,2.6 相容性,應(yīng)闡明藥物制劑與溶劑的相容性（如：沉淀、穩(wěn)定性），該數(shù)據(jù)

12、應(yīng)包括在推薦的貯存溫度和可能的極限濃度下整個有效期內(nèi)的相容性研究。,PART I: 藥物研發(fā),,3.術(shù)語,Continuous Process Verification 持續(xù)工藝認(rèn)證　　　工藝認(rèn)證的另一種方法，持續(xù)監(jiān)控和評價生產(chǎn)工藝性能。Design Space 設(shè)計空間　　　設(shè)計空間是已被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用。在設(shè)計空間內(nèi)的操作，不被視作變更。而超出設(shè)計空間的運(yùn)作，則應(yīng)視為變

13、更，并應(yīng)啟動注冊后的變更申請。設(shè)計空間由申請者提出，送交管理當(dāng)局審評并批準(zhǔn)。Formal Experimental Design 正式實驗設(shè)計　　　測定影響一個工藝過程的因素（X）與這個工藝的輸出結(jié)果(Y)間相互關(guān)系的一個整體有機(jī)的方法，也稱為“實驗設(shè)計”。,PART I: 藥物研發(fā),,3.術(shù)語,Lifecycle 生命周期　　　一個產(chǎn)品從開始研發(fā)到上市，直至產(chǎn)品終止的所有階段。PAT 過程分析技術(shù)　　　通過實時測定（如在工藝

14、過程中測定）原料、中間體和過程中的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性，建立一個設(shè)計、分析及生產(chǎn)控制體系，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量。Process Robustness 工藝穩(wěn)健性　　　工藝承受物料的波動及工藝與設(shè)備改變，而不造成負(fù)面質(zhì)量影響的能力。Quality 質(zhì)量　　　藥物活性成分或藥品對預(yù)期用途的符合性。包括下列屬性：鑒別、規(guī)格及純度（《ICH Q6A規(guī)范：新原料藥和新藥物制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》）。,PART I: 藥物研發(fā),,小

15、結(jié)：產(chǎn)品的質(zhì)量及性能是由產(chǎn)品的有效設(shè)計及生產(chǎn)工藝的有效性來實施和確保的。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)是建立在對配方及產(chǎn)品性能的工藝影響因素等機(jī)械原理理解的基礎(chǔ)之上。藥物研發(fā)需達(dá)到持續(xù)改進(jìn)及不斷的實時質(zhì)量監(jiān)控的能力。藥物研發(fā)過程中需識別有風(fēng)險的重要參數(shù)。“設(shè)計空間”的建立，已被證明可以保證質(zhì)量的輸入變數(shù)（如原料）和工藝參數(shù)的多維結(jié)合及其相互作用。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,ICH三方協(xié)調(diào)指南,1、簡介,本指南是ICH Q8藥物開發(fā)關(guān)鍵概念與

16、核心指標(biāo)的進(jìn)一步闡述。更加詳細(xì)的描述質(zhì)量源于設(shè)計的原則，該附件并不是建立新的標(biāo)準(zhǔn)或監(jiān)管要求，而是更多介紹概念（例如空間設(shè)計）和研究方法。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,藥物開發(fā)的方法：,產(chǎn)品的設(shè)計應(yīng)滿足病人的需要并達(dá)到產(chǎn)品性能。產(chǎn)品開發(fā)的策略因公司而異應(yīng)在提交概述時候，闡述其方法，過程，研發(fā)的改變。無論申請人選擇使用實證的方法或產(chǎn)品開發(fā)更系統(tǒng)的方法，或這兩者的組合。需提供這些方法的對比圖。 更系統(tǒng)的開發(fā)方法（也被稱

17、為質(zhì)量的設(shè)計）包括，例如，注冊前的知識，研究結(jié)果設(shè)計的實驗研究，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理，和使用知識管理（見ICH Q10）在產(chǎn)品的生命周期中。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,藥物開發(fā)的方法：,一個系統(tǒng)化的方法可以提高實現(xiàn)產(chǎn)品所需的質(zhì)量和有助于監(jiān)管者更好地理解公司的策略。產(chǎn)品和工藝可以通過產(chǎn)品生命周期中獲得的知識更新。 更深入的了解產(chǎn)品及其制造過程可以創(chuàng)建一個更靈活的監(jiān)管方法。監(jiān)管的靈活程度基于相關(guān)的科學(xué)知識研究的深入水平

18、，而非數(shù)據(jù)積累。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,藥物研發(fā)應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：.,明確目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量，考慮到安全性和有效性，例如，給藥途徑，劑型，生物利用度，強(qiáng)度，穩(wěn)定性；,識別潛在的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，那些對質(zhì)量有影響的產(chǎn)品特性進(jìn)行深入研究和控制；,確定藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性，輔料等，并選擇提供藥物產(chǎn)品的類型和數(shù)量的輔料所需的量；,選擇合適的制造工藝；,制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.1產(chǎn)品質(zhì)量考慮因素：,,1,,2,,3,

19、2.藥物研發(fā)的要素：,劑量、藥代動力學(xué)特征,預(yù)期使用在臨床的設(shè)置，給藥途徑，劑型，貯藏和運(yùn)輸；,容器的封閉系統(tǒng)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,,,,,,,關(guān)鍵質(zhì)量屬性，隨著研究深入需要精確控制，而隨著處方和工藝選擇和產(chǎn)品知識和工藝?yán)斫獾脑黾樱瑵撛陉P(guān)鍵質(zhì)量屬性可以修改。即形成工藝空間。,關(guān)鍵質(zhì)量屬性：,物理，化學(xué)，生物，或微生物的性質(zhì)或特征,與藥物有關(guān)的，輔料，中間體（在制品）和藥品。,潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性：,處方,生

20、產(chǎn)工藝,2.2關(guān)鍵質(zhì)量屬性：,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.3風(fēng)險評估：,風(fēng)險評估是用于質(zhì)量風(fēng)險管理的一個有價值的科學(xué)為基礎(chǔ)的過程（見ICH Q9）。風(fēng)險評估通常是在藥物開發(fā)過程的早期，反復(fù)地評估獲得更多可用信息和更多知識。風(fēng)險評估的工具，可以用來識別和排序參數(shù)（例如，過程，設(shè)備，材料）可能對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，提供實驗知識和基礎(chǔ)實驗數(shù)據(jù)。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.4設(shè)計空間,2.4.1變量選擇材料屬性：原料性質(zhì)

21、及輔料包材的變更。生產(chǎn)工藝變更。即材料屬性或生產(chǎn)工藝的變更，其變量和范圍能保證與變更前一致的質(zhì)量。不影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.4.2設(shè)計空間描述即在申報材料中如何書寫表述設(shè)計空間，提供有效的說明和證明方法。 設(shè)計空間可以從材料的屬性和過程范圍描述（例如，溫度和壓力凍干循環(huán)中的循環(huán)），或通過更復(fù)雜的數(shù)學(xué)關(guān)系?；蜃鳛樽兞咳缭M合多變量模型，縮放因子等。歷史數(shù)據(jù)分析有助于設(shè)計空間

22、的建立。不管如何設(shè)計空間開發(fā)，預(yù)計在設(shè)計空間內(nèi)的操作將導(dǎo)致在一個產(chǎn)品符合規(guī)定的質(zhì)量。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.4.3單元操作設(shè)計空間 可以選擇建立一個或多個單位獨(dú)立設(shè)計空間操作，或建立一個單一的設(shè)計空間，跨越多個操作。什么時候每個單元操作的單獨(dú)的設(shè)計空間往往是簡單的開發(fā)，設(shè)計空間，跨越整個過程可以提供更多的業(yè)務(wù)靈活性。例如，一個藥物為避免降解制成凍干制劑，設(shè)計空間控制降解程度的單元有（例如，濃度，時間，溫度）可以

23、表示為每個單元操作或作為總結(jié)了所有的單元操作。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.4.4設(shè)計空間相關(guān)的規(guī)模和設(shè)備 當(dāng)描述一個設(shè)計空間，應(yīng)考慮實際操作所需的靈活性。設(shè)計空間可以在任何規(guī)模的發(fā)展。申請人應(yīng)證明一個設(shè)計空間在小試或中試規(guī)模的關(guān)聯(lián)性，討論放大的潛在風(fēng)險。 如果申請人提出設(shè)計空間可適用于多個操作尺度，應(yīng)在相應(yīng)的尺度建立獨(dú)立參數(shù)。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.4.5設(shè)計空間與可接受范圍A com

24、bination of proven acceptable ranges does not constitute a design space. However, proven acceptable ranges based on univariate experimentation can provideuseful knowledge about the process.證明的可接受范圍組合并不是設(shè)計空間范圍。然而，基于

25、設(shè)計空間的可接受范圍而進(jìn)行的實驗可以提供有用的知識。是重要的基礎(chǔ)研究。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.4.6設(shè)計空間和邊緣失效It can be helpful to determine the edge of failure for process parameters or material attributes, beyond which the relevant quality attributes cannot b

26、e met. However, determining the edge of failure or demonstrating failure modes are not essential parts of establishing a design space.它可以幫助確定的工藝參數(shù)和材料失效的邊緣屬性，相關(guān)的質(zhì)量屬性不能滿足。但確定邊緣失敗在設(shè)計空間中不是必要的。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.5控制策略

27、 其目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一符合要求。申報文件應(yīng)描述和證明生產(chǎn)過程控制和原輔料控制，中間體（在制品），容器的封閉系統(tǒng)，和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。 這些控制應(yīng)基于產(chǎn)品，配方和工藝的理解并應(yīng)包括，關(guān)鍵工序的控制，,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.5控制策略 全面的藥物研發(fā)過程可以說明生產(chǎn)中產(chǎn)生的變異。變異可以影響產(chǎn)品質(zhì)量，變異來源可能產(chǎn)生于后續(xù)處理或加工，加工中的材料，在質(zhì)量風(fēng)險組合管理（見ICH Q9），將支持過程的

28、控制，變異（原料藥）可以用適合的方式補(bǔ)償以保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.5控制策略This process understanding can enable an alternative manufacturing paradigm where the variability of input materials could be less tightly constrained. Instead i

29、t can be possible to design an adaptive process step (a step that is responsive to the input materials) with appropriate process control to ensure consistent product quality. 對生產(chǎn)工藝這一過程的了解產(chǎn)生了另一種制造模式，原輔料的變化可能不需要太嚴(yán)格的限制。相反

30、，可以設(shè)計一個自適應(yīng)的步驟（一個靈活的給料步驟）通過適當(dāng)?shù)倪^程控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,01,02,03,04,05,2.5控制策略控制控制策略可以包括，但不限于，以下幾點(diǎn)：,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,2.6產(chǎn)品生命周期管理和持續(xù)改進(jìn) 在整個產(chǎn)品生命周期，公司需要去評估提高產(chǎn)品質(zhì)量的創(chuàng)新方法（見ICH Q10）。通過過程性能的監(jiān)測以確保它能夠提供產(chǎn)品設(shè)計空間的質(zhì)量屬性。這種監(jiān)測可能包

31、括制造過程中的額外經(jīng)驗趨勢分析。用數(shù)學(xué)的某些設(shè)計空間模型，定期維護(hù)，可以確保模型的性能的有用。模型的維護(hù)是公司內(nèi)部的管理活動的一個例子，內(nèi)部質(zhì)量體系提供的設(shè)計空間是不變的。擴(kuò)展的設(shè)計空間，減少或重新定義可以期望在獲得額外的過程知識。,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,,3. 藥物開發(fā)的提交和在通用技術(shù)文件的相關(guān)信息（CTD）格式（從略）CTD：3.2.P.2 藥物研發(fā)3.2.P.2.1 藥物制劑的成分3.2.P.2.2 藥物制劑

32、3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.4 輔料控制3.2.P.5 制劑控制,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,4.術(shù)語,Control Strategy 控制策略　　　有計劃的控制，從當(dāng)前的產(chǎn)品和工藝的理解保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量?？丶梢园▍?shù)和藥物和藥物產(chǎn)品的材料和相關(guān)的屬性組件，設(shè)施和設(shè)備的操作條件，過程控制，成品產(chǎn)品規(guī)格，以及相關(guān)的方法和監(jiān)測頻率和控制。（ICH Q10）Critical Process Parameter (

33、CPP):關(guān)鍵工藝參數(shù)　　一個對關(guān)鍵質(zhì)量屬性起主要影響的工藝參數(shù)，應(yīng)監(jiān)測或控制以確保過程產(chǎn)生的質(zhì)量符合要求。Critical Quality Attribute (CQA):關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）：　　　物理，化學(xué)，生物或微生物的性質(zhì)或特征應(yīng)有一個適當(dāng)?shù)南拗?，在一定范圍?nèi)，以確保所需或分布產(chǎn)品質(zhì)量,PART 2: 藥物研發(fā)附件,,4.術(shù)語,Proven Acceptable Range: 可接受范圍　　　一個工藝參數(shù)范圍，在此范

34、圍內(nèi)操作，在保持其他參數(shù)不變，不會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量變化。Quality by Design (QbD):質(zhì)量源于設(shè)計　一個系統(tǒng)的開發(fā)方法，從預(yù)定義的目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品和工藝的理解和過程控制，基于科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險管理。Quality Target Product Profile (QTPP):目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況　　一個對產(chǎn)品質(zhì)量特性前瞻性的綜述，理想的藥物將達(dá)到確保所需的質(zhì)量，考慮到安全性和有效性的標(biāo)準(zhǔn)。Real Time Release