h型高血壓和同型半胱氨酸

1、Fully Understanding Product,H型高血壓和同型半胱氨酸,主要內(nèi)容,同型半胱氨酸Hcy與其它危險(xiǎn)因素的交互作用H型高血壓的治療策略,1931年,Vincent du Vigneaud從膀胱結(jié)石中分離出一種含硫的氨基酸,成為報(bào)道同型半胱氨酸的第一人Vigneaud致力于含硫化合物極其代謝的研究,他合成抗利尿激素和催產(chǎn)素,于1955年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),同型半胱氨酸的發(fā)現(xiàn),,當(dāng)體內(nèi)產(chǎn)生的過(guò)剩的Hcy未被轉(zhuǎn)化成蛋氨酸

2、或半胱氨酸時(shí)，就會(huì)通過(guò)細(xì)胞環(huán)境排出從而進(jìn)入血液，經(jīng)肝臟和腎臟被清除,同型半胱氨酸的來(lái)源,同型半胱氨酸的來(lái)源,同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝產(chǎn)物,蛋氨酸的食物來(lái)源,同型半胱氨酸的認(rèn)識(shí)歷史,1933年的一天，美國(guó)麻省總醫(yī)院急診室接診了一個(gè)8歲的小患者。這是一名具有愛(ài)爾蘭血統(tǒng)的男孩，已經(jīng)頭痛、嗜睡、嘔吐四天了。醫(yī)生在病史詢問(wèn)及體格檢查中發(fā)現(xiàn)，這男孩存在思維發(fā)育遲緩、視力障礙及先天性髖關(guān)節(jié)畸形。入院后，小患者很快出現(xiàn)左側(cè)偏癱、持續(xù)

3、高熱、血壓升高，三天后他終于抵擋不住病魔的折磨，離開(kāi)了人世。尸體解剖發(fā)現(xiàn)，患者致命的殺手是頸動(dòng)脈粥樣硬化所致的腦梗塞。,同型半胱氨酸的認(rèn)識(shí)歷史,60年代末，McCully從病理上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥早期即伴有心梗、中風(fēng)以及嚴(yán)重的AS和血栓栓塞 1970年，McCully利用高同型半胱氨酸飲食制作動(dòng)物模型證實(shí)可Hcy導(dǎo)致類(lèi)似血管損害,1976年，Wilken通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查最先提出Hcy是心血管病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素1995年，Boushe

4、y對(duì)27個(gè)研究結(jié)果薈萃分析證實(shí)Hcy是心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素*,*A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease.JAMA,1995,274:1049～1057,同型半胱氨酸的認(rèn)識(shí)歷史,Hcy存在形式,同型半胱氨酸不穩(wěn)定，同型半胱氨酸很易氧化，在血漿中大部分與蛋白質(zhì)結(jié)合，我們通常所指的同型半胱氨酸包括所有這些結(jié)合和游離的含

5、同型半胱氨酸的化合物。血液離體后紅細(xì)胞仍可不斷地釋放Hcy到細(xì)胞外液中，因此一般研究均以測(cè)定血漿標(biāo)本為主，并且采血后應(yīng)及時(shí)分離測(cè)定或冰凍。,高Hcy病理作用示意圖,氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài) 引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成,Stroke. 2004;35:345-347.,全程參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展,Hcy水平與冠心病患者生存率密切相關(guān),劉海波、惠汝太等，

6、中華內(nèi)科雜志 1999, 38（12）:821,Hcy水平越高，冠動(dòng)脈病變的支數(shù)越多,多項(xiàng)大型流行病學(xué)研究薈萃分析：血漿Hcy增加5µmol/L， 缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)性增加33%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%,BMJ,2002,325:1202-1206,,,,,,,,,,,,1.33(1.22 to 1.46),1.59(1.30 to 1.95),同型半胱氨酸增加 5μmol / L,,Am J Physiol Heart Cir

7、c Physiol 290:H1206-H1213, 2006.,Hcy可以改變腦膜血管通透性，改變血腦屏障結(jié)構(gòu),動(dòng)物試驗(yàn)表明（1），同型半胱氨酸（Hcy）可以通過(guò)激活腦基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）顯著（a）增加腦軟膜小血管通透性和（b）干擾血腦屏障的重構(gòu)（remodeling）,老年醫(yī)學(xué)與保健2003 年12月第9卷第4期，219-222,我國(guó)腦卒中患者Hcy水平明顯升高,血Hcy(?mol/L),不同年齡段正常組與腦卒中組Hcy的水平比

8、較，上海瑞金醫(yī)院老年科1643例抽樣數(shù)據(jù),JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;113;e409-e449,2006年美國(guó)AHA指南Hcy>10umol/L為高同型半胱氨酸血癥,,,,,,,,Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153–157,1999年-2004年 美國(guó)人群 抽樣調(diào)查12683人,不同危險(xiǎn)因素與卒中風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度,卒中危險(xiǎn)度

9、（OR）,影響Hcy水平的因素,飲食中蛋氨酸含量過(guò)高營(yíng)養(yǎng)不均衡如VitB6、VitB12和（或）葉酸的缺乏藥物影響,,高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍,MTHFR C677T 基因型與同型半胱氨酸（Hcy）水平,Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42,,,Am J Epidemiol. 2000; 151: 862–877 北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版

10、）2007；(39)614-618,MTHFR 基因 C677T 變異率的分布,國(guó)人腦卒中高發(fā)的遺傳因素,,Lancet 2005; 365: 224–32,薈萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40),我國(guó)研究薈萃分析同樣表明：MTHFR C677T TT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84),Cerebrova

11、sc Dis 2008;26:48–62,,影響Hcy水平的因素,飲食中蛋氨酸含量過(guò)高營(yíng)養(yǎng)不均衡如VitB6、VitB12和（或）葉酸的缺乏藥物影響,主要內(nèi)容,同型半胱氨酸Hcy與其它危險(xiǎn)因素的交互作用H型高血壓的治療策略,高血壓和高Hcy的協(xié)同作用,,Relative Risk (Vascular Disease),JAMA. 1997;277:1775-1781,,,歐洲,Towfighi et al. / Journal

12、 of the Neurological Sciences 298 (2010) 153–157,Li J et al. 2012 (under review),27,China,USA,Odds Ratio （Stroke）,H型高血壓是卒中最重要的危險(xiǎn)因素,Hcy≥10μmol/L,2012 中國(guó)腦卒中大會(huì) 王隴德院士,H型高血壓中國(guó)卒中最重要的危險(xiǎn)因素,衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程辦公室對(duì)全國(guó)六省市41家卒中基地的抽樣數(shù)據(jù),,,,H

13、型高血壓,,伴有血Hcy升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension.,胡大一等，中華內(nèi)科雜志 2008, 47 (12)：976-7,,關(guān)注特殊類(lèi)型高血壓：H型高血壓,H型高血壓的協(xié)同致病機(jī)制,內(nèi)源性的H2S主要是半胱氨

14、酸與CSE（胱硫醚-γ-裂解酶）結(jié)合后代謝產(chǎn)生的，H2S競(jìng)爭(zhēng)性與Zn2+結(jié)合，從而抑制ACE活性**升高的同型半胱氨酸與半胱氨酸競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合CSE，通過(guò)底物抑制的作用減少H2S的生成*,*中國(guó)藥事，2003，17（12）:777-779,**Journal of Hypertension 2007;25:2100–2104,中國(guó)原發(fā)性高血壓人群中有75%伴有高Hcy,六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽(yáng)、哈爾濱、西安）,霍勇等，中

15、華醫(yī)學(xué)雜志 2008，88（42）:2957-2961,主要內(nèi)容,同型半胱氨酸特殊類(lèi)型高血壓：H型高血壓H型高血壓的治療策略,葉酸降低Hcy的循環(huán)圖,高、中、低劑量葉酸對(duì)血漿tHcy的降低作用無(wú)顯著差異,BMJ,1998;316：894-898,Am J Epidemiol. 1996;143:658,我國(guó)林縣RCT研究結(jié)果,,37%,3318例受試者隨機(jī)對(duì)照研究隨訪 6年治療組腦血管疾病死亡減少37％[RR=0.63, 95

16、% CI 0.37-1.07],,,,,,,,,,,,,,多項(xiàng)大型流行病學(xué)研究薈萃分析：血漿Hcy增加5µmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%,1.33(1.22 to 1.46),1.59(1.30 to 1.95),同型半胱氨酸增加 5μmol / L,,BMJ,2002,325:1202-1206,谷物中葉酸強(qiáng)化研究,葉酸強(qiáng)化的國(guó)家美國(guó)、加拿大。開(kāi)始時(shí)間：1998年無(wú)葉酸強(qiáng)化但其他條件相當(dāng)?shù)膰?guó)家/地區(qū)作為對(duì)照英格蘭、

17、威爾士美國(guó)卒中死亡率1990 ～ 1997年每年下降0.3％；1999 ～ 2002年每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990 ～ 1997年每年下降1.0％；1999 ～ 2002年每年下降5.4％（P<0.0001）。英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯結(jié)論：葉酸強(qiáng)化、降低Hcy能夠降低腦卒中死亡,Circulation. 2006;113:1335-1343.,,5522例有心血管

18、疾病史或糖尿病/動(dòng)脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因素隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照，隨訪5年治療組： 2.5mg 葉酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要結(jié)果：治療組卒中發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低25%（p=0.03）再分析：高Hcy，非強(qiáng)化地區(qū)效果更好,HOPE2,25%,Stroke. 2009;40,,,,,心血管事件高危人群降Hcy治療腦卒中事件顯著獲益,薈萃分析確認(rèn)降低Hcy預(yù)防腦卒中有效,Lancet 2007; 369:

19、1876-82,,,,,,ACEI與葉酸在心腦血管事件預(yù)防中的協(xié)同作用,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS, n=5442，7.3 yrs of follow-upThe combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.,,,,,0.8mg也是保護(hù)腦卒中的最佳劑量,,15項(xiàng)臨床研究（55,764人）匯