泊馬度胺治療難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)

1、泊馬度胺治療難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展泊馬度胺治療難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展白血病.淋巴瘤20140425發(fā)表評(píng)論分享文章作者：楚松林文章作者：楚松林張連生張連生多發(fā)性骨髓瘤（MM)是一種常常伴隨貧血、免疫缺陷、溶骨性改變、高鈣血癥和腎功能損傷的漿細(xì)胞單克隆惡性增生性疾病。其治療措施在不斷地更新，使得MM患者的預(yù)后得到很大改善。但對(duì)于一部分難治復(fù)發(fā)性以及不能耐受沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等藥物的患者，臨床醫(yī)師的選擇卻很有限

2、。泊馬度胺是第三代免疫調(diào)節(jié)劑（I)，其顯示出獨(dú)特的抗感染、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤增生、抗血管生成等作用，并在針對(duì)難治復(fù)發(fā)性MM(RRMM)的臨床試驗(yàn)中顯示出充滿希望的療效和相對(duì)沙利度胺、來那度胺更少的毒副作用。其于2013年2月8曰被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過兩種治療無效（包括來那度胺和硼替佐米）和最后一次治療后60d內(nèi)病情惡化的患者。1泊馬度胺的作用機(jī)制泊馬度胺的作用機(jī)制研究證明泊馬度胺可通過減少如腫瘤壞死因子a(TN

3、Fa)、白細(xì)胞介素（IL6、IL8)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等支持腫瘤細(xì)胞增生、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥的相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮其抗骨髓瘤效應(yīng)，同時(shí)，泊馬度胺等I還可以通過減弱MM患者的免疫細(xì)胞(CD4T、CD8T、NK、NKT)用來調(diào)節(jié)IL2、r干擾素(INFs)、IL6分泌的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1(SC0S1)的表達(dá)]以及正?；疢M患者骨髓微環(huán)境中失調(diào)的RANKL0PA比例，還有抑制MM細(xì)胞中黏附分子ITGA8和I

4、CAM2的表達(dá)來發(fā)揮其抗骨髓瘤作用，有研究證明，泊馬度胺可介導(dǎo)p21(WAF2)基因表達(dá)的上調(diào)，阻止骨髓瘤細(xì)胞的周期循環(huán)同時(shí)還可以抑制蛋白激酶（Akt)磷酸化作用，從而干擾磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶（PI3KAkt)信號(hào)通路，進(jìn)而抑制骨髓瘤細(xì)胞增生。泊馬度胺等I還具有下調(diào)NFkB轉(zhuǎn)錄活性，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制劑的活性和通過增強(qiáng)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase8)的活性誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。另外，研究顯示來那度胺通過抑制腫瘤

5、和間質(zhì)細(xì)胞的VEGF及成纖維細(xì)胞生成因子（bFGF)分泌以及更強(qiáng)的抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF1)的表達(dá)來發(fā)揮其抗血管生成作用，但泊馬度胺是否有著相似作用還是有其獨(dú)特機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究探討。泊馬度胺也可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞（DC)對(duì)腫瘤抗原呈遞的效力，強(qiáng)化DC對(duì)腫瘤抗原的攝取，活化T和NK細(xì)胞，同時(shí)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的增生來發(fā)揮其抗腫瘤的34例中14例為高危分級(jí)，約8例(57%)對(duì)治療有反應(yīng)（4例PR4例MR)中位OS為13.9

6、個(gè)月。其不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少癥（26%)、貧血(12%)和血小板減少癥(9%)，在MayoClinicCollegeofMedicine隨后的臨床試驗(yàn)中顯示，泊馬度胺治療來那度胺和硼替佐米耐藥的MM患者，米用4mgd相對(duì)于2mgd并未顯示出更好的臨床效果，以上臨床試驗(yàn)證明泊馬度胺(2mgd)聯(lián)合地塞米松（40mg周）對(duì)RRMM有著很好的療效和耐受性。并且泊馬度胺的治療效果并未因患者危險(xiǎn)因素分級(jí)的不同而不同。法國(guó)Huriez醫(yī)院對(duì)

7、泊馬度胺治療RRMM進(jìn)行了多中心、隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)兩種泊馬度胺和地塞米松的應(yīng)用方案，泊馬度胺4mg(第1天至第21天28d或者第1天至第28天28d)，同時(shí)聯(lián)用地塞米松40mg周，總共84例患者，43例采用2128方案，41例采用2828方案，中位療程數(shù)為5個(gè)?？傮w反應(yīng)率分別為35%(2128)和34%(2828)，不考慮不同患者耐藥性及曾接受過治療方案的差異，中位緩解時(shí)間（D)、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP)和PFS分別為7.3、5.

8、4和4.6個(gè)月，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在隨后23個(gè)月的隨訪中，中位OS是14.9個(gè)月，44%的患者生存至18個(gè)月，患者主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制，且為可控制的。泊馬度胺Ⅲ期的臨床試驗(yàn)是關(guān)于RRMM常用的挽救療法，即高劑量地塞米松（HiDEX)和泊馬度胺聯(lián)用低劑量地塞米松（POMLoDEX)的對(duì)比研究，一項(xiàng)多中心、非盲、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)（MM003)顯示：455例RRMM患者中302例給予POMLoDEX方案[泊馬度胺4mg(第1天至第21天

9、28d)；地塞米松40mg(第1、8、15、22天28d)]，另外153例患者給予HiDEX方案（地塞米松40mg，第1天至第4天、第9天至第12天、第17天至第20天28d)；若患者年齡大于75歲則地塞米松劑量調(diào)整為20mg。治療均持續(xù)至疾病惡化或不良反應(yīng)不能耐受時(shí)。其中給予HiDEX的患者在疾病進(jìn)展時(shí)給予POMLoDEX。主要研究終點(diǎn)為PFS，關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)是OS，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月。結(jié)果顯示POMLoDEX方案相對(duì)于HiDE