多發(fā)性骨髓瘤1

1、多發(fā)性骨髓瘤概況,概述病因和發(fā)病機(jī)制病理生理和臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療,概 述,定義是漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤。流行病學(xué)我國(guó)骨髓瘤發(fā)病率約為1/10萬(wàn)。發(fā)病年齡大多在50~60歲之間，40歲以下者較少見(jiàn)。男女比例為3:2。,病因及發(fā)病機(jī)制,病因尚不明確。目前認(rèn)為異常漿細(xì)胞（或稱骨髓瘤細(xì)胞）起源于B記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞，有C-myc基因重組和部分N-ras基因高表達(dá)，呈單株性漿細(xì)胞無(wú)限制增生，骨髓中

2、IL-6異常增高與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。,病理生理和臨床表現(xiàn)（一）,骨髓瘤細(xì)胞大量增生引起的臨床表現(xiàn)：骨骼疼痛和破壞：骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨骼的浸潤(rùn)和破壞，常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞和骨折，骨痛為早期主要癥狀，主要病變?cè)诒夤牵扇瞬辉僭煅乃闹L(zhǎng)骨較少受侵犯。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病特征。,髓外浸潤(rùn)：肝、脾、淋巴結(jié)及腎臟等受累器官腫大。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等軟組織。神經(jīng)浸潤(rùn)。漿細(xì)胞白血病。貧血表現(xiàn)：除因大

3、量骨髓瘤細(xì)胞排擠正常造血組織外，還與腎功能不全、慢性病性貧血和營(yíng)養(yǎng)因素等有關(guān)。,病理生理和臨床表現(xiàn)（一）,病理生理和臨床表現(xiàn)（二）,M蛋白引起的臨床表現(xiàn)：感染：易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。也可有病毒感染。高粘滯綜合征：臨床出現(xiàn)頭暈、眼花、手足麻木、心絞痛和慢性心功能不全等。出血傾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能異常，凝血功能障礙，還有血小板減少等。淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象。,病理生理和臨床表現(xiàn)（三）,腎功能損害：臨床

4、出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、急性腎衰等，是本病僅次于感染的致死原因。腎功能損害的發(fā)生機(jī)制是：游離輕鏈（本周蛋白）和蛋白管型損傷腎小管；高血鈣；高尿酸血癥等。,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）,血象有正常細(xì)胞和正常色素性貧血，血涂片中紅細(xì)胞有緡錢現(xiàn)象；血沉增快；晚期呈全血細(xì)胞減少，若血中漿細(xì)胞＞2.0×109/L，則稱漿細(xì)胞白血病。,骨髓象漿細(xì)胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼漿細(xì)胞，核內(nèi)可見(jiàn)核仁1~2個(gè)，并可見(jiàn)雙核或多核漿細(xì)胞。,實(shí)

5、驗(yàn)室和其他檢查（一）,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（二）,M蛋白測(cè)定血漿蛋白電泳約75%病人顯示球蛋白區(qū)呈窄底高峰的單株Ig，Ig測(cè)定可確定其種類和含量，如IgG、IgA、IgD、IgE和輕鏈κ或λ型。本病示某種Ig呈單株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有雙株型和不分泌型，一般不分泌型和輕鏈型病人的全部Ig均低于正常。,免 疫 電 泳,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（三）,血鈣、磷測(cè)定因廣泛骨質(zhì)破壞而血鈣增高，晚期腎功能不全出現(xiàn)血磷增高。血尿酸

6、增高血清β2微球蛋白、乳酸脫氫酶和C反應(yīng)蛋白均可升高，常提示預(yù)后或預(yù)測(cè)治療效果。尿和腎功能檢查90%以上尿蛋白增高，約半數(shù)尿中本周蛋白陽(yáng)性，腎功能檢查可有血清尿素氮和肌酐增高。,50~60℃,90~100℃,50~60℃,室溫,尿本-周蛋白,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（四）,X線檢查有四種改變：溶骨性改變。彌漫性骨質(zhì)疏松。病理性骨折。骨硬化，極少見(jiàn)。,?,?,?,?,骨質(zhì)破壞,診 斷 依 據(jù),骨髓中漿細(xì)胞＞15%，常有形態(tài)異常；

7、血清中有大量異常M蛋白或尿中本周蛋白1g/24h，而正常Ig低于正常；溶骨病變或廣泛的骨質(zhì)疏松。診斷IgM型時(shí)一定要具備上述三項(xiàng)；僅有①、③兩項(xiàng)者屬不分泌型；僅有①、②兩項(xiàng)者須除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多及意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。,分 期,血清β2微球蛋白水平與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)密切相關(guān)，血清白蛋白濃度與骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子IL-6的活性呈負(fù)相關(guān)。據(jù)此Bataille提出簡(jiǎn)易分期如下：Ⅰ期：血清β2微球蛋白＜6.0mg/

8、L，血清白蛋白＞30g/L；Ⅱ期：血清β2微球蛋白＞6.0mg/L，血清白蛋白＞30g/L；Ⅲ期：血清β2微球蛋白＞6.0mg/L，血清白蛋白＜30g/L。,多發(fā)性骨髓瘤Durie-Salmon分期,I期：符合以下各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)1．血紅蛋白>100 g/L2．血鈣正常3．X線檢查正?；蛑挥泄铝⒌娜芄切圆∽?．M蛋白水平：IgG2.98 mmol/L3. X射線多發(fā)性溶骨性病變4.M蛋白水平：IgG> 70 g/L

9、IgA>50 g/L尿中輕鏈>12 g/24 hII期介于I期和III期之間,鑒 別 診 斷,需與下列疾病鑒別：反應(yīng)性漿細(xì)胞增多。意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。原發(fā)性巨球蛋白血癥。其他疾病引起的單株Ig如慢性肝炎、結(jié)締組織病、淋巴瘤、白血病等。骨病變需與轉(zhuǎn)移癌、老年性骨質(zhì)疏松、腎小管酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥鑒別。,1962,1983,1986,1996,1999,2000+,,,,,,,,雙磷酸鹽

10、,MP,VAD,高劑量Dex,高劑量化療聯(lián)合ASCT,蛋白酶體抑制劑和其它免疫調(diào)節(jié)藥物,高劑量馬法蘭,,1984,沙利度胺,ABMT,,,1998硼替佐米臨床試驗(yàn),1998,,Lenalidomide 臨床試驗(yàn),2002,,硼替佐米 2003年5月美國(guó)上市2004年4月歐盟上市,,2005 硼替佐米用于治療初次復(fù)發(fā)MM美國(guó) (3月) & 歐洲 (4月)批準(zhǔn),2003/4,2005,MM治療的發(fā)展歷程,Primary i

11、nduction therapy for transplant candidates (NCCN2007),VAD地塞米松反應(yīng)停＋地米DVD雷諾利度胺＋地米(category 2B)萬(wàn)珂＋地米(category 2B)PAD (category 2B),Primary induction therapy for non-transplant candidates,MPMPT (category 1)VMP (catego

12、ry 2B)VAD地米反應(yīng)停＋地米DVD (category 2B),Maintenance therapy,Steroids (category 2B)Interferon (category 2B) 適用于IgA型與合并肝炎,Salvage therapy,Repeat primary induction therapy (if relapse at > 6 mo)Bortezomib (c

13、ategory 1)VD雷諾利度胺＋地米雷諾利度胺C-VAD大劑量環(huán)磷酰胺反應(yīng)停反應(yīng)停＋地米DT-PACE地米,Supportive care,骨骼病變 – 雙磷酸鹽貧血 - EPO腎功能 - Plasmapheresis in light chain disease感染 - Prophylactic antibiotics, intravenous gammaglobulin疼痛 -有癥狀的椎體壓縮性骨折可

14、行椎體整形,Supportive care－高鈣血癥的治療,水化/速尿雙磷酸鹽激素和/或降鈣素,Supportive care－高粘滯癥的治療,有癥狀的高粘滯癥：血漿置換癥狀： 頭暈、眩暈、眼花、耳鳴、突發(fā)意識(shí)障礙、手指麻木、冠脈供血不足、慢性心衰等,患者，女，71歲因“右髖部疼痛2月余”于2008.9.4-2008.10.15先于我院骨科后轉(zhuǎn)血液科住院治療2008.11.12因“確診多發(fā)性骨髓瘤2月，再次化療”入院

15、,典 型 病 例,現(xiàn)病史,患者4月余前無(wú)誘因下感右側(cè)髖部酸脹不適，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重，無(wú)畏寒發(fā)熱，無(wú)胸痛腰酸等不適。2月余前患者右髖部疼痛明顯加重，自覺(jué)右髖部逐漸腫脹，壓痛明顯，局部皮溫不高，不發(fā)紅，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查示右髂骨見(jiàn)溶骨性破壞，局部見(jiàn)較大軟組織腫塊。遂診為“右髂骨惡性腫瘤”收住我院骨科。,既往史、個(gè)人史、家族史均無(wú)殊。,查體,神清，精神可，皮膚鞏膜無(wú)黃染。皮膚粘膜無(wú)出血點(diǎn)。雙側(cè)頜下，頸部，腋窩未及明顯腫大淋巴結(jié)。胸骨無(wú)壓

16、痛。心肺聽(tīng)診無(wú)殊。腹平軟，無(wú)壓痛反跳痛，肝脾肋下未及。T11、T12、L1椎體棘突壓痛、叩痛明顯，右髂部腫脹，無(wú)發(fā)紅，捫及約11*9cm腫塊，質(zhì)地偏硬，活動(dòng)度差，壓痛明顯，右下肢4字試驗(yàn)陽(yáng)性，右下肢肌力正常，皮膚感覺(jué)正常，足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。,輔助檢查,9.8骨盆CT平掃：右髂骨惡性腫瘤考慮。9.7髖關(guān)節(jié)MRI：右側(cè)髂骨惡性腫瘤。9.8骨骼ECT：右側(cè)4-7前肋、左側(cè)第7前肋、多個(gè)胸腰椎、右髂骨可見(jiàn)放射性

17、異常濃聚。 9.16 腰椎MRI：腰1、2椎體變扁及信號(hào)異常，腰4/5椎間盤突出。,（9.5）骨穿：漿細(xì)胞骨髓瘤骨髓象骨髓象描述：有核細(xì)胞增生明顯活躍，漿細(xì)胞占近2/3(漿細(xì)胞61.5%)，以成熟和小型居多；粒紅比1.3：1，兩系造血受抑，未見(jiàn)原始細(xì)胞和明顯的病態(tài)造血現(xiàn)象;巨核細(xì)胞少見(jiàn)?；顧z：基本漿細(xì)胞骨髓瘤和缺鐵骨髓組織象描述：漿細(xì)胞異常增生，呈散在性和片狀浸潤(rùn)，細(xì)胞以幼稚型為主；粒系、紅系和巨核細(xì)胞造血中度受抑 CT引導(dǎo)下

18、病灶穿刺病理：（右髖）小圓細(xì)胞腫瘤，傾向惡性，建議活檢，進(jìn)一步明確診斷。,血常規(guī)（9.5） ：RBC2.42百萬(wàn)/ul，Hb7.6g/dl，WBC4.7千/ul，Plt74千/ul；（10.13）：RBC2.88百萬(wàn)/ul，Hb9.2g/dl，WBC4.4千/ul，Plt179千/ul(11.13): RBC3.47百萬(wàn)/ul，Hb11.1g/dl，WBC5.3千/ul，Plt205千/ulESR：>140mm/h(9.5；

19、9.12) 34mm/h （9.29） 8mm/h （11.13）,Ig（g/l）+C3,24小時(shí)尿輕鏈（mg/l）,血清蛋白電泳,血清蛋白電泳：9.15 ：白蛋白39.9%，β球蛋白 35.2，白/球0.6611.14：白蛋白63.8%，β球蛋白 12.2，白/球1.76,（9.16）β2微球蛋白8.7

20、50mg/LCcr:33.0ml/min, 腫標(biāo)：CEA26.2ng/ml，CA125 88U/ml（9.12）LDH 98U/L （11.13) 273U/L（9.05）肝功能：總蛋白8.51g/dl，白蛋白3.15g/dl，球蛋白5.36g/dl，白/球0.59，余正常 腎功能：BUN34.2mg/dl 尿酸：8.04mg/dl,診 斷？？,診斷：