[教育]胰腺癌的診治現狀及展望

1、1,胰腺癌的診治現狀及展望,倪泉興,復旦大學胰腺病研究所復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科,胰腺癌,惡性程度高，預后差，社會影響大,胰腺癌占全身癌腫2%，死亡率占6%,,2002年發(fā)達國家和發(fā)展中國家胰腺癌發(fā)病和死亡病例數比較,胰腺癌的流行病學,,,胰腺癌發(fā)病率呈明顯上升的趨勢，近二十年增加了3倍,上海地區(qū)發(fā)病率（單位：/10萬）,發(fā) 病 趨 勢,美國胰腺癌年發(fā)?。?2,470例 cancer.gov.retrieved.2009-

2、9-15 已列美國癌癥相關性死因 第四位,據上海2008年CDC資料，年發(fā)病例已達1800例,國 際 診 治 現 狀,發(fā)病率上升，胰腺癌的檢出率增加手術切除率有所提高，5年生存率無突破性進展化療藥物不少，治療效果不佳靶向藥物不斷出現，帶來希望，效果不確切放射治療存在爭論熱療等其他輔助治療效果不肯定，無大規(guī)模病例的臨床報道,重視開展胰腺癌的科普宣教——北京協和醫(yī)院開辟了胰腺癌高危人群的綠色通道，上海華山醫(yī)院等設立了胰腺癌

3、的專病門診 ——復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院率先建立了胰腺癌診治的多學科綜合治療協作組廣泛應用血清腫瘤標記物聯合檢測——北京協和醫(yī)院聯合檢測CA19-9、CA50、CEA和CA242，提高了陽性檢出率 ——復旦大學胰腺病研究所聯合應用CA19-9、CA50、CA125和CA242等標記物進行檢測，診斷的陽性率從48％上升至96％,國內的診治現狀（一）,全面普及各種影像學診斷 形態(tài)學：如多排螺旋CT、MRI、MRC

4、P、CTA、MRA、ERCP、EUS 功能學：如胰腺灌注CT、PET-CT 超聲診斷：B超、內鏡超聲、腔鏡超聲開展治療前病理組織學和細胞學檢查 胰液脫落細胞檢測和胰管鏡的臨床應用 CT或B超定位下的經皮穿刺 內鏡或腔鏡超聲導引下的細針穿刺（EUS-FNA）初步開展了基因檢測技術K-ras基因突變的檢測進一步增加其敏感性、特異性和診斷率,國

5、內的診治現狀（二）,功能影像學診斷,收集胰液，刷取脫落細胞進行細胞學檢查、癌基因突變和腫瘤標記物檢測,近年來早期診斷的一項重要進展，能顯著提高早期胰腺癌的檢出率,ERCP,胰管鏡,功能影像學診斷,內鏡超聲,動態(tài)螺旋CT+三維重建,PET/CT,我國胰腺外科現狀,醫(yī)療條件不一，診治水平不齊,與國外有差距與國外胰腺癌治療指南的要求有距離手術時機、方式的選擇隨意性,手術指征過緊或過松循證醫(yī)學的認識不足，規(guī)范化、系統化、整體化和個體化治療

6、不夠專業(yè)化、?？苹M展緩慢，多學科綜合治療體系不健全,美國大樣本17490例（其中IV期 8%）切除率：14.2%3年生存率：16.8%、5年生存率：9.6%,Niederhuber J E[J]Cancer 1995,76(9）：1671-1677,日本大樣本17121例（其中IV期 30.9% ）90年代切除率：42.1%、D1：33.3%、D2：45.1%、D0：14.7%,日本胰腺協會胰腺癌登錄委員會資料,我國大樣本23

7、40例（其中I，II期 18.1%；III，IV期 81.9% ）切除率：27.1%1年生存率：54.36% 3年生存率：13.47% 5年生存率：8.47%,Natl Med J China,February 2,2004,vol 84,No 3,214-218,手術切除率、術后生存率,I-II期胰腺癌的生存率,手術切除范圍、各種術式和操作技術作了改進——切除率有所提高，并發(fā)癥和死亡率明顯降低倡導胰頭癌手術規(guī)范化的

8、探討，尤其是淋巴清掃的范圍——改良的擴大根治術，使術后1、3、5年生存率分別為70.4％、36.3％和11.2％，治療效果較好分階段治療中晚期胰腺癌——對部分胰腺癌患者采用分階段治療，效果令人鼓舞中晚期胰腺癌的綜合治療——靜脈或區(qū)域性動脈灌注化療，術中或術后立體定向調強適形放療，125I粒子內放療，高能超聲聚焦等,國 內 治 療 方 面 進 展,手術方面的進展,“無瘤切除技術”（NTIT，non-touch isolat

9、ion technique) 防擴散轉流技術開展，預置旁路的應用 SMV插管旁路引流（腸系膜上靜脈 大隱靜脈 下腔靜脈）吻合方式多樣化（Child、Cattel、Pen’s、Liu’s、胰胃吻合、 胰腺殘端全封閉嵌入式吻合 ）“神經板”切除、Miura氏胰段切除、聯合臟器切除等技術開展手術路徑和順序的改進,,,射頻熱療,微波熱療

10、,超聲聚焦,氬氦刀,希望將來有條件的單位組織多中心隨機研究，以證實確切療效。,超聲聚焦等熱療技術已用于臨床,化療—最常用的輔助治療,風險改變（Risk Diference）：為兩組間生存率的差值,結論 健擇聯合奧沙利鉑或卡培他濱：晚期胰腺癌有效的一線化療方案,健擇單藥：晚期胰腺癌的標準治療方案,,胰腺癌2008年薈萃分析,德國伯姆大學 Beger HG教授,Beger HG；World J Surg. 1999 Sep;23(9):96

11、4-9,介入化療也是一種良好的治療手段,根治性切除組病人介入化療前后血清腫瘤標志物的變化( n = 48),注:1) 與手術前比較, P < 0.05 　2) 與手術后比較, P < 0.05,復旦大學胰腺病研究所,倪泉興等；中國實用外科雜志 2004(5);24:281,放療—重要的輔助治療,傳統放療應用減少調強適型放療可提高局控率伽馬刀照射短期療效顯著射波刀可避免呼吸干擾，照射更準確125I粒子埋入對止痛有一定療

12、效術中放療療效待進一步證實,,GEM plus XRT,GEM: Median Survival 9.2 Months (95% CI [7.8, 11.4]) ----------------------- GEM + Radiation: Median Survival 11.0 Months (95% CI [8.4, 15.5]) -----------------------,GEM,p-value = 0

13、.034 Two-Sided, stratified Log rank,Chemo-RT VS. RT alone,Chemo-RT VS. RT alone (Meta-meta analysis),Yip D, et al: Cochrane Database Syst Rev 3:CD002093, 2006Sultana A, et al: Br J Cancer 96:1183-1190, 2007,There was

14、 a significant benefit of chemo-RT on overall survival,放化療聯合被認為是有益于胰腺癌患者的聯合輔助治療,Chemoradiotherapy in the Management of Locally-Advanced Pancreatic Carcinoma: A Qualitative Systematic Review.Florence HUGUET et al, JC

15、O ,2009, May 1, vol 27, 13 :2269-77.,生物治療的現狀,內分泌治療,抗血管生成治療,基因治療,病毒治療,,靶向治療,,,,,,免疫治療,靶 向 治 療,表皮生長因子受體（EGFR）,EGFR單克隆抗體西妥昔單抗 尼妥珠單抗（泰新生）,抗EGF抗體ABX-EGF,反義寡核苷酸As-EGFR、As-EGF、As-TGF-a,重組毒素DAB389EGF、TP40,EGFR酪氨酸激酶抑制吉非替

16、尼、厄洛替尼 Erlotinib (Tarceva),,,,,,抗血管生成治療,血管內皮生長因子（VEGF）抗體 貝伐單抗（Bevacizum ab，Avastin） 基質金屬酶蛋白（MMP）抑制劑 marimastat、BAY 12-9566 (安全，但療效無顯著差異) 選擇性COX-2通路抑制劑 其他 PTK-787、PDGF酪氨酸激酶抑制、 TNP470、沙利度胺等,免疫治療,腫瘤疫苗,抗體導向

17、治療,過繼免疫治療,細胞因子治療,免疫調節(jié)劑治療,細胞疫苗、多肽疫苗、重組病毒疫苗、樹突狀細胞（DC）疫苗等,IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGFβ、IL-6、GM-CSF等,胸腺肽、口服免疫調節(jié)劑等,腫瘤相關抗原（TAA）如CEA、MUC1、K-ras、熱休克蛋白（HSP）等相關疫苗,提取、培養(yǎng)、擴增具有免疫性的腫瘤殺傷淋巴細胞如LAK、TIL、CTL，回輸體內。,其 它,高聚生 等,反義基因治療 自殺基因治療 免疫

18、調節(jié)基因治療 抗血管形成基因治療 突變抑癌基因替代治療 腫瘤裂解病毒基因治療,基因診治開始進入臨床研究,溶瘤病毒治療胰腺癌(Oncolytic Therapy),方法：低致病力病毒經過基因改造成為有溶瘤能力的特殊病毒原理:只攻擊抑制基因失活或缺陷的腫瘤靶細胞溶瘤病毒選擇性感染靶細胞，然后胞內大量繁殖復制，靶細胞溶脹破裂死亡后再次釋放溶瘤病毒，進而攻擊其他靶細胞。胰腺癌70%有p53基因突變現狀：溶瘤病毒：安珂瑞已

19、成功用于局部注射晚期胰腺癌的臨床研究,Hecht J R.Clin Cancer Res.2003,9(2):555-561,Mulvihills.Gene Ther.2001,8(4):308-315,中醫(yī)中藥的治療作用正在得到驗證和重視,復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的一項研究初步結果提示中藥聯合介入治療可明顯提高療效（清胰化積方） 中藥成藥初見成效：康萊特、華蟾素等,參照NCCN，UICC，JPS指南制定適合中國國情的胰腺癌診治指南,

20、展望未來,開展循證醫(yī)學基礎上的多學科參與的胰腺癌綜合治療,腫瘤標記物證據,病理學證據,KPS評分證據,治療效果的證據,,影像學證據,,,,,證據基礎上,,基因診斷證據,多學科綜合治療,胰腺外科,中醫(yī)科,放療，化療科,內鏡、影像介入科,消化內科,,,,,,生物治療科,,胰腺肝膽腫瘤多學科綜合協作組,胰腺肝膽腫瘤多學科綜合協作組疑難病例討 論 會,完善診治架構體系,建立專業(yè)隊伍 3.

21、建立標本庫2. 建立資料庫 4.建立隨訪制度,加強早期診斷 檢出小胰癌,腫瘤≤2cm，局限實質內，無淋巴結轉移 5年生存率19-41%＜1cm的腫瘤 5年生存率67%建議把小胰癌定義改為腫瘤≤1cm,小胰癌的診斷－－極為重要,努力尋找胰腺癌新的腫瘤標志物,胰腺癌cDNA陣列基因篩選表達譜,蛋白組學（檢測胰腺癌中差異表達的蛋白質）,代謝組學（

22、尋找標志性代謝產物）,希 望,胰腺腫瘤診治要走專職化、專業(yè)化、?？苹缆?，有條件的可成立胰腺腫瘤專科建立胰腺癌多學科診斷與治療體系開展多學科協作的“一門式”綜合門診在循證醫(yī)學基礎上專業(yè)化、規(guī)范化、系統化、個體化的治療加強胰腺腫瘤領域的經驗交流開展多中心的臨床科研協作相關部門加強扶持力度，增加投入,提倡積極合理的綜合治療不同分期的胰腺癌,臨床前早期癌,臨床早期癌,小胰癌,局部進展期胰腺癌,不能切除的局部進展期胰腺癌,伴有遠