[教育]再生障礙性貧血本科

1、再生障礙性貧血,概述,定義 是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥。 臨床表現(xiàn)貧血、出血、感染 分型重型（SAA）、非重型（NSAA）國(guó)內(nèi)：急性型（AAA）：重型再障-I型（SAA-I）慢性型（CAA）：重型再障-II型（SAA-II）、 慢性型,按病因分類,先天性（遺傳性）Fanconi(FA)貧血、家族性增生低下性貧血、胰功能不全性AA?！　　　　　?/p>

2、　　　　　　　　　　　　　后天性（獲得性）繼發(fā)性（誘因明確）原發(fā)性（誘因不明確）造血干細(xì)胞缺陷型造血微環(huán)境異常型免疫功能異常型,病因,病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19化學(xué)因素：藥物：抗生素、抗腫瘤苯殺蟲劑放射因素,發(fā) 病 機(jī) 制Pathogenesis,1.造血干（祖）細(xì)胞缺陷： 包括質(zhì)和量的改變。種子2.造血微環(huán)境受損： 土壤3.免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂：蟲子(主要發(fā)

3、病機(jī)制) NK，IL-3，TNF，IFN↑；Th/Ts↓。,發(fā)病機(jī)制,造血干（祖）細(xì)胞內(nèi)在的缺陷 (種子） 包括量和質(zhì)的異常。CD34+↓其CD34+具有 自我更新能力及長(zhǎng)期培養(yǎng)啟動(dòng)能力的“類原始細(xì)胞”明顯減少，造血干（祖）細(xì)胞集落形成能力↓，對(duì)造血生長(zhǎng)因子（HGFS）反應(yīng)差 。造血微環(huán)境缺陷（土壤） 造血細(xì)胞減少，脂肪化，靜脈竇壁水腫、出血、毛細(xì)血管壞死。骨髓基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)生長(zhǎng)差，分泌的造血調(diào)

4、控因子與正常人不同，基質(zhì)細(xì)胞受損的AA做造血干細(xì)胞移植不易成功,,發(fā)病機(jī)制,免疫異常（蟲子）骨髓淋巴細(xì)胞比例增多，T細(xì)胞亞群失衡，T輔助細(xì)胞I型、CD8+T抑制細(xì)胞、CD25+T細(xì)胞和γδTCR+T細(xì)胞比例增多，T細(xì)胞分泌的造血負(fù)調(diào)控因子（IL-2、IFN-γ TNF）明顯增多，骨髓細(xì)胞凋亡亢進(jìn)，多數(shù)患者用免疫抑制治療有效。多數(shù)認(rèn)為AA主要發(fā)病機(jī)制是免疫異常；造血微環(huán)境與造血干祖細(xì)胞量的改變是異常免疫損傷所致。,造血干細(xì)胞質(zhì)、量異常

5、,HSC、HPSHSC過度凋亡,免疫異常,造血微環(huán)境異常,造血抑制因子↑,T細(xì)胞增殖、分化抑制,致病因素,造血衰竭,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染,出血,,肝、脾及淋巴結(jié)不大,貧血,,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),臨 床 表 現(xiàn)Clinical presentations,1.重型再生障礙性貧血 起病急，以感染和出血為主要表現(xiàn)，貧血呈進(jìn)行性加重。死亡原因多為腦出血和嚴(yán)重感染。 2.慢性再生

6、障礙性貧血 起病及進(jìn)展緩慢，以貧血為首發(fā)和主要表現(xiàn)，感染及出血較輕。,實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查L(zhǎng)aboratory tests,一、血象： 全血細(xì)胞減少，三種細(xì)胞減少程度不一定平行，無(wú)幼稚細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。 SAA減少程度更嚴(yán)重： Ret ＜0.005，絕對(duì)值＜15×109/L； 中性粒細(xì)胞＜0.5 ×109/L； Plt＜2

7、0 ×109/L。NSAA：全血細(xì)胞減少，但達(dá)不到SAA的程度。,Blood smear, May-Giemsa stain, x400,Blood smear, May-Giemsa stain, x1000,二、骨髓檢查（確診手段，強(qiáng)調(diào)多部位骨穿+活檢）造血組織呈向心性萎縮。　肉眼觀：穿刺稀薄，油滴增多(肥得流油) 細(xì)胞學(xué)：一片荒涼，雜草叢生。 骨髓增生減低，骨髓小粒減少，脂肪

8、滴增多，造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞（淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞，組織嗜堿細(xì)胞，網(wǎng)狀細(xì)胞）相對(duì)增多；慢性型可以見到局灶性的增生灶，但巨核細(xì)胞減少或缺如(再障骨髓必須有的改變)。,組織嗜堿細(xì)胞,組織嗜堿細(xì)胞,骨髓病理學(xué)：造血組織均勻減少,骨髓病理組織診斷價(jià)值優(yōu)于涂片法,主要病變 紅髓造血細(xì)胞少于正常半數(shù)，脂肪組織比 例增多，巨核細(xì)胞不見。,正常造血組織（ 50.3％）,急性再障：幾乎全成脂肪髓，造血面積＜2.4％

9、慢性再障多＜25％。,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x400,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x100,骨小梁,三、發(fā)病機(jī)制檢查,減低：CD4 +細(xì)胞：CD8 +細(xì)胞比值。增高：Th1:Th2型T細(xì)胞比值、CD8 + T 抑制細(xì) 胞 、CD25 + T細(xì)胞、γδ TCR + T細(xì)胞 比例、血清IL-2、IF

10、N-γ 、TNF水平。骨髓細(xì)胞染色體核型：正常。鐵染色：貯存鐵增多。NAP染色：強(qiáng)陽(yáng)性。溶血檢查：均陰性。,診 斷 與 鑒 別 診 斷Diagnosis and Differential diagnosis,診斷要點(diǎn)： 確定AA1.有全血細(xì)胞減少，Ret<0.01，淋巴細(xì)胞比例升高；外周血無(wú)幼稚細(xì)胞。2.一般無(wú)肝脾腫大。3.骨髓多部位增生減低，造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例相對(duì)增高，可有局灶性增生

11、，必須有巨核細(xì)胞明顯減少或缺如。骨髓活檢造血組織均勻減少。4. 能除外其他全血細(xì)胞減少的疾病。(PNH，MDS，急性造血功能停滯，MH，MF等）。5.一般抗貧血藥物治療無(wú)效。,診 斷 與 鑒 別 診 斷,確定分型SAA-Ⅰ(AAA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1.網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×109/L。 2.中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5 ×109/L。 3.血小板計(jì)數(shù)＜20 ×1

12、09/L。 4．骨髓增生廣泛重度減低。 SAA-I的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.2×109/L ，則為極重型再障（VSAA）,SAA－Ⅱ診斷標(biāo)準(zhǔn)：CAA病情惡化，臨床、血象及骨髓象達(dá)到SAA－Ⅰ的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上可以見到一個(gè)變化過程。從慢 急,,再生障礙性貧血（Aplastic anemia,AA),診 斷 與 鑒 別 診 斷,鑒別診斷：1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）2.骨髓增生異常

13、綜合征（M D S）3.急性造血功能停滯4.急性白血?。ˋL）5.免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少6.惡性組織細(xì)胞增生病(MH),鑒別診斷,PNH 1、相同點(diǎn)： ①全血細(xì)胞↓ ②可呈骨髓增生低下 ③可無(wú)血紅蛋白尿的發(fā)作 2、不同點(diǎn)： ①典型者有血紅蛋白尿發(fā)作史 ②溶血試驗(yàn)陽(yáng)性：酸溶血(Ham)試驗(yàn)，蛇毒因子試驗(yàn)，尿含鐵血黃素(Rou`

14、s)試驗(yàn)均為陽(yáng)性。 ③外周血或骨髓可發(fā)現(xiàn)CD55 – 、CD59–細(xì)胞增多。AA和PNH可相互轉(zhuǎn)化。 PNH-AA綜合征。,尿含鐵血黃素試驗(yàn)(Rou`s test)陽(yáng)性,診 斷 與 鑒 別 診 斷,2.骨髓增生異常綜合征（M D S） 1、相同點(diǎn)：①全血細(xì)胞↓ ②網(wǎng)織紅可↓ 2、不同點(diǎn)：①病態(tài)造血

15、 ②幼R(shí)BC糖原染色（+） ③染色體核型異常,注：此系Pelger-Huet白細(xì)胞異?；颊哐３墒斓闹行粤＜?xì)胞核不分葉，呈花生果形、啞鈴形或電話筒形。核染質(zhì)粗糙。中性顆粒增粗。,3．急性造血功能停滯：1、相同點(diǎn)：與SAA-I相似2、不同點(diǎn)： ①常在溶血.感染或接觸某些毒物時(shí)發(fā)生 ②骨髓涂片尾部可見到巨大的原紅細(xì)胞

16、 ③積極支持治療下,常于一個(gè)月內(nèi)恢復(fù),鑒別診斷,急性白血?。ˋL）： 1、相同點(diǎn)：全血細(xì)胞↓ 2、不同點(diǎn)：①骨髓的某種原始細(xì)胞（粒.淋或單） 增多 ②染色體異常,,奧爾(Auer)氏體,,5．免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少：不同點(diǎn)： ①前者成熟血細(xì)胞上有自身抗體,后者幼

17、稚細(xì)胞有自身抗體 ②網(wǎng)織紅不↑/↓ ③骨髓中易見到“紅系造血島” ④T輔助細(xì)胞Ⅱ、CD5+ B細(xì)胞增多,血清 IL-4和IL-10增高 ⑤激素或丙球療效較好確診：骨髓單個(gè)核細(xì)胞Coombs test 陽(yáng)性。,診 斷 與 鑒 別 診 斷,6.惡性組織細(xì)胞增生病 1、相同點(diǎn)：全血細(xì)胞減少及其相應(yīng)表現(xiàn)2、不同點(diǎn)：①非感染性高熱

18、 ②黃疸 ③骨髓中可找到異常組織細(xì)胞,7．Fanconi aneimia 又名先天性AA，是遺傳性干細(xì)胞異常性疾病 1、相同點(diǎn)： 可全血細(xì)胞減少 2、不同點(diǎn)： ①伴發(fā)育異常；皮膚色素沉著,骨骼畸形,器官發(fā)育不全。 ②可發(fā)現(xiàn)Fanconi基因,治療Treatment要有耐心,再障治療后骨髓造血功能恢復(fù)正常的指標(biāo)：血小板正常。一、去除病因：

19、不再與有害物質(zhì)接觸。二、支持及對(duì)癥治療。三、針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療。四、造血干細(xì)胞移植。五、改善骨髓微環(huán)境六、中醫(yī)中藥,治療,支持治療保護(hù)措施預(yù)防感染、防止出血、杜絕接觸 危險(xiǎn)因素、心理護(hù)理 對(duì)癥治療糾正貧血控制出血控制感染護(hù)肝治療,對(duì)癥治療： 1．糾正貧血：輸濃縮紅細(xì)胞（Hb＜60g/L)， 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，防止繼發(fā)性血色病。 2．控制出血：

20、止血藥物：止血敏、EACE、PAMBA 泌尿生殖系統(tǒng)出血時(shí)抗纖溶藥慎用。 血小板輸注： 嚴(yán)重出血及PLT＜20×109/L （最好HLA配型相配） 血漿、凝血因子。,3．控制感染：合理選用抗生素 ．懷疑感染時(shí)作藥敏試驗(yàn)，尋找敏 感抗生素 ．首先應(yīng)用強(qiáng)烈廣譜抗生素，然

21、后根據(jù)藥敏試驗(yàn)應(yīng)用抗生素。 ．注意二重感染，真菌感染防治。4．護(hù)肝治療。,治 療,針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療 (一) 免疫抑制治療 (二) 促進(jìn)造血,針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療,一、免疫治療1、抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG），主要用于SAA，皮試馬：ALG 10～15mg/(kg.d) ×5天免：ALG 3～5mg/(kg.d) ×

22、5天注：靜脈滴注ATG不宜太快，小劑量維持滴12 ～16小時(shí)，可與環(huán)胞素合用2、環(huán)胞素適應(yīng)全部AA，6mg(kg.d) ×1年注：使用時(shí)要個(gè)體化，及時(shí)調(diào)整劑量3、CD3單克隆抗體，麥考酚嗎乙酯（MMF），環(huán)磷酰胺，甲潑尼龍等治療SAA,二、促造血治療,雄激素——適用于全部AA司坦唑醇（康力龍）2mg tid.十一丙酸睪酮（安雄） 40～80mg tid.造血生長(zhǎng)因素——適用全部AA，特別是SAA粒-單系集

23、落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.d促紅細(xì)胞生成素（EPO）50～100u/(kg.d)同種異基因造血干細(xì)胞移植 治愈方法<40歲，無(wú)感染及其他并發(fā)癥，有合適的HLA相合的供者。,五、改善骨髓微循環(huán) 主要用于慢性再障。 硝酸士的寧，一葉秋堿，654-2等。六、中藥: 合用再障生血片、復(fù)方皂礬丸、 血寶