新藥臨床研究設(shè)計

1、1,第一節(jié) 新藥臨床研究的概念和意義,概念 在人體（病人/健康志愿者）進行的藥品系統(tǒng) 性研究目的 確定試驗用新藥的有效性和安全性內(nèi)容 臨床試驗（clinic trial） 生物等效性試驗（bioequivalent test）應(yīng)遵循的原則 科學(xué)原則 倫理學(xué)原則

2、 GCP（Good Clinical Practice）和相關(guān)法規(guī) 專業(yè)和統(tǒng)計學(xué)原則,,,2024/3/26,2,臨床試驗的定義《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》,臨床試驗（Clinical Trial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。

3、 注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP的定義的譯文。,2024/3/26,3,臨床試驗前準(zhǔn)備的要點,,2024/3/26,第二節(jié) 新藥的臨床試驗設(shè)計,4,實施新藥臨床試驗的必備條件(1),獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報告內(nèi)容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構(gòu)合格的研究人員,2024/3/26,5,實施新藥臨床試驗的必備條件

4、(2),規(guī)范化設(shè)計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報告的要求,2024/3/26,6,臨床試驗受試者權(quán)益的保障,知情同意書（Informed Consent Form）倫理委員會（Ethics Committee）,2024/3/26,7,知情同意,知情同意（Informed Consent ）：指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自

5、愿確認(rèn)其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。,2024/3/26,8,赫爾辛基宣言：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉ο笞栽傅纳昝魍?，最好是書面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。,試驗是否需要征得病人的同意,2024/3/26,9,美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學(xué)會建議，要取得病人同意，實際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥

6、病人。德國：每個試驗都要經(jīng)過律師審查。,試驗是否需要征得病人的同意,2024/3/26,10,知情同意書（Informed Consent Form）,是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達其同意。 語言要通俗，對于不良反應(yīng)要充分說明。,2024/3/26,11,

7、倫理委員會（Ethics Committee）,由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織。其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。,2024/3/26,12,2024/3/26,倫理委員會（Ethics Committee）,13,臨床試驗的基本步驟,臨床前研究

8、 ↓ 試驗方案 ↓ CRF 制定 ↓ 向SFDA申請、批準(zhǔn) ↓ 中心（醫(yī)院）、主要研究者

9、、研究者 ↓ PI Meeting ↓ IRB 通過 ↓,2024/3/26,14,臨床試驗的基本步驟（續(xù)）,↓ （隨機安排表） 良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）

10、 ↓（數(shù)據(jù)管理計劃） 數(shù)據(jù)管理 （保證數(shù)據(jù)的正確完整） ↓（統(tǒng)計分析計劃） 統(tǒng)計分析 （描述性統(tǒng)計，假設(shè)檢驗） ↓  統(tǒng)計分析報告

11、 ↓ 臨床試驗報告 ↓ 結(jié)果的申報和發(fā)表,2024/3/26,15,臨床試驗方案設(shè)計的三要素,新藥臨床試驗方案的設(shè)計,2024/3/26,處理因素,2024/3/26,16,臨床試驗方案（Protocol）,由申辦者和研究者共同

12、討論制定并簽字，報倫理委員會審批后實施。編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP 規(guī)定了臨床試驗方案應(yīng)包括的內(nèi)容。,17,藥物臨床試驗的主要文件；研究者實施臨床試驗的科學(xué)依據(jù)；監(jiān)查員對試驗進行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗：保證多中心研究可比性的工作依據(jù)

13、。,新藥臨床試驗方案的重要性,2024/3/26,18,臨床試驗題目及研究目的；試驗用藥名稱；試驗的背景；申辦者的姓名、地址；試驗場所；研究者的姓名，資格和地址；試驗設(shè)計的類型；受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)；受試者例數(shù)的估算；用藥方案；檢測指標(biāo)；,新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（1）,2024/3/26,19,試驗用藥及對照藥的管理；臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；中止試驗的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；療效評定

14、標(biāo)準(zhǔn)；受試者的編碼、隨機數(shù)表及病例報告表的保存；不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊急情況下破盲的規(guī)定；,新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（2）,2024/3/26,20,統(tǒng)計計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；試驗相關(guān)的倫理學(xué)；臨床試驗預(yù)期進度和完成日期；試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)

15、規(guī)定；參考文獻。,新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（3）,2024/3/26,21,新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點,新藥臨床試驗方案規(guī)范化設(shè)計的重要意義 臨床試驗方案設(shè)計主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計設(shè)計的基本要求 倫理設(shè)計原則 試驗的質(zhì)量控制和管理,2024/3/26,22,新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(1),醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計的技術(shù)規(guī)范(1) 診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立(2) 制

16、定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(3) 給藥方案的確立,2024/3/26,23,a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)確立原則b.臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化c.制定療效的主要評定指標(biāo),(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立,2024/3/26,24,診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)確立原則盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)；選擇權(quán)威性機構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學(xué)會和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進、可行，并注明來源。,(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)

17、的建立a,2024/3/26,25,臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化指標(biāo)量化的意義、原則有意義的指標(biāo)量化主觀指標(biāo)量化記分量化指標(biāo)采集的規(guī)范化,(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立b,2024/3/26,26,制定療效的主要評定指標(biāo) 應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)證的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應(yīng)指標(biāo)。,(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立c,2024/3/26

18、,27,,(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點a,入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)——特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應(yīng)證以外的疾病對試驗藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群,2024/3/26,28,,(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點b,剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應(yīng)進行描述。脫

19、落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，無論何時何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。,2024/3/26,29,劑量與療程試驗藥物劑量的選擇對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥,(3)給藥方案的確立,2024/3/26,30,新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(2),臨床試驗方案設(shè)計的科學(xué)性和

20、可靠性(1) 實行隨機分組(2) 合理設(shè)置對照(3) 重視盲法設(shè)計,2024/3/26,31,(1)實行隨機分組a,隨機分組隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。,2024/3/26,32,(1)實行隨機分組b,隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數(shù)字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機,2024/3/26,33,(2)合理設(shè)置對照a,對照的目的與意義 目的：比較新藥與對照

21、藥治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)意義。 意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。,2024/3/26,34,(2)合理設(shè)置對照b,對照組的類型安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個對照組或多個對照組,2024/3/26,35,(2)合理設(shè)置對照c,對照方式平行對照（parallel design)交叉對照（crossov

22、er design),2024/3/26,36,對照試驗類型,2024/3/26,37,對照藥的選擇,陽性對照藥臨床試驗對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種。選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。 陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。,2024/3/26,38,安慰劑(pl

23、acebo),安慰劑效應(yīng)(placebo effect) 安慰劑的藥理效應(yīng)?劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應(yīng)? 劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評價中的作用 排除非藥物因素的作用，降低假陽性 監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 排除精神作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化,2024/3/26,39,使用安慰劑對照的注意事項,2024/3/26,,,,,4

24、0,(3)重視盲法設(shè)計a,盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u價以及解釋結(jié)果時出現(xiàn)的偏倚。,2024/3/26,41,(3)重視盲法設(shè)計b,盲法類型單盲法試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Techn

25、ique,2024/3/26,42,雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬法,A藥,B藥,,,,,A藥,B藥,試驗藥 1A藥安慰劑,對照藥 2B藥安慰劑,,,服A藥組：,,,,,(A試驗藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗藥，A安慰劑 2＋3),3,4,2024/3/26,,,,43,(3)重視盲法設(shè)計c,盲法實施過程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定,2024/3/26,44,新藥臨床試驗方

26、案設(shè)計的要點(3),統(tǒng)計設(shè)計的基本要求 臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。,2024/3/26,45,新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(3),統(tǒng)計設(shè)計的基本內(nèi)容試驗設(shè)計的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗，設(shè)盲水平等隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)

27、迅速、完整、無誤納入報告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查,2024/3/26,46,新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(4),倫理設(shè)計原則(1)風(fēng)險與受益的分析(2)知情告知(3)倫理審查的約定,2024/3/26,47,新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(5),臨床試驗的質(zhì)量控制和管理(1) 試驗質(zhì)量控制與保證(2) 試驗藥物的管理(3) 臨床試驗的監(jiān)查,2024/3/26,新藥開發(fā)過程及其臨床分期,第三節(jié) 新藥的臨床試驗分期,新藥開發(fā)步驟,,,

28、49,2024/3/26,50,國際上關(guān)于藥物臨床試驗的分期,第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評價 第四期：銷售后的監(jiān)測,2024/3/26,51,我國關(guān)于藥物的臨床試驗的分期,新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。,2005年正式實施《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：,2024/3/26,52,Ⅰ期新藥臨床試驗,初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試

29、驗，是新藥臨床試驗的起始階段。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容為藥物耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究。試驗對象為健康志愿者。,2024/3/26,53,藥代動力學(xué)研究流程圖,2024/3/26,54,續(xù)上表,2024/3/26,55,隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。,Ⅱ期新藥臨床試驗2002年12月1日前,2024/3/26,56,Ⅱ期新藥臨床試驗

30、2002年12月1日后,治療作用初步評價階段，試驗對象為病人。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。試驗設(shè)計的“四性原則”。,2024/3/26,57,Ⅲ期新藥臨床試驗 2002年12月1日前,擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則。進一步評價有效性、安全性。,2

31、024/3/26,58,Ⅲ期新藥臨床試驗 2002年12月1日后,治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。,2024/3/26,59,應(yīng)在II期臨床試驗之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗組≥300例。 單一適應(yīng)證：隨機對照100對，另200例開放試驗 兩種以上適應(yīng)證

32、：隨機對照200對，另有100例開放 試驗對照試驗的設(shè)計：原則上與II期盲法隨機對照試驗相同，也可不設(shè)盲進行隨機對照開放試驗。,2024/3/26,60,Ⅳ期新藥臨床試驗 2002年12月1日前,新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。,2024/3/26,61,Ⅳ期新藥臨床試驗 2002年12月1日后,新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和

33、不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。,2024/3/26,62,開放試驗，不要求設(shè)對照組，但根據(jù)需要可進行小樣本隨機對照試驗。病例數(shù)：>2000例。雖為開放試驗，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。,2024/3/26,63,臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（1）,試驗質(zhì)量控制與保證臨床研究單位及承擔(dān)試驗的科室的資格；經(jīng)過臨床試驗統(tǒng)

34、一培訓(xùn)的研究者；研究者如實、詳細(xì)、認(rèn)真記錄CRF中各項內(nèi)容；檢驗科及其他輔助檢查的科室應(yīng)建立實驗觀察指 標(biāo)的SOP和質(zhì)控程序。,2024/3/26,第四節(jié) 新藥臨床試驗的質(zhì)量控制,64,臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（1）,試驗質(zhì)量控制與保證 —對臨床試驗質(zhì)量保證體系的要求：申辦者及研究者各履行其責(zé)，嚴(yán)格遵守試驗方案；SOP的制訂和實施；稽查；視察；監(jiān)查。,2024/3/26,65,臨床

35、試驗的質(zhì)量控制和管理（2）,試驗質(zhì)量控制與保證—臨床試驗的監(jiān)查：監(jiān)查員應(yīng)遵循GCP規(guī)定和SOP，督促臨床試驗嚴(yán)格按方案執(zhí)行，研究者應(yīng)配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試驗的進展?fàn)顩r。監(jiān)查試驗數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴(yán)重不良事件報告和記錄。監(jiān)查員對CRF中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進行監(jiān)督。,2024/3/26,66,臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（2）,試驗藥物的管理接收與驗收儲藏與保

36、管分發(fā)與回收剩余試驗藥物的返還各環(huán)節(jié)的原始、真實、詳細(xì)的記錄,2024/3/26,GCP?,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),Good Clinical Practice,,一個標(biāo)準(zhǔn),2024/3/26,67,GCP?,保護受試者的 安全 權(quán)益,,保證試驗數(shù)據(jù)的 科學(xué)性 可靠性 準(zhǔn)確性 完整性,,兩個宗旨,GCP?,2024/3/26,68,法規(guī),倫理原則,科學(xué)原則,GCP?,三個原則,

37、GCP?,2024/3/26,69,受 試 者,監(jiān) 督 管 理 部 門,倫 理 委 員 會,研 究 者,申 辦 者,GCP?,稽 查 員,監(jiān) 查 員,統(tǒng) 計 人 員,藥師,檔 案 管 理 人 員,護 士,四方人員,實驗室,GCP?,2024/3/26,70,GCP?,準(zhǔn)備,總結(jié)報告,實施、記錄,,,批準(zhǔn),,數(shù)據(jù)處理,,,五個環(huán)節(jié),GCP?,2024/3/26,71,,有關(guān)人員的資格和職責(zé) 臨床試驗的條件、程序及方案 試驗資料的記

38、錄、報告、處理和存檔 試驗用藥的準(zhǔn)備、分發(fā)、使用和回收 SOP的制訂和遵循 多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系,,六個方面,GCP?,2024/3/26,72,受試者的風(fēng)險降到了最低；達到了預(yù)期的試驗?zāi)康模坏玫搅藴?zhǔn)確可靠的的數(shù)據(jù)；得到了試驗藥物充分的信息；按計劃的進度和時間完成了試驗；試驗的過程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；試驗數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認(rèn)可。,七個目標(biāo),GCP?,2024/3/26,73,GCP?,,G-ood design,

39、conduct, and resultsC-redibility and accuracy of dataP-rotection of subjects,,2024/3/26,74,75,新藥臨床試驗的總結(jié)報告,隨機入組實際病例數(shù)和實際完成的病例數(shù)；有效性評價；安全性評價；多中心試驗時，各中心間差異情況應(yīng)予分析；綜合分析與結(jié)論。,2024/3/26,76,統(tǒng)計方法的選用,基本方法：卡方檢驗, Ridit檢驗 

40、計數(shù)資料: x2檢驗,多中心者: 方差齊性檢驗,CMH法     數(shù)據(jù)合并,卡法合并,Cohran加權(quán)法,卡值檢驗  計量資料: T檢驗,多中心者:方差分析  等級資料: Ridit法,(等級序值法,秩和法)常用方法   1)兩組資料   方差不齊   Cohran-Cox法，Satterthwaite法   時序

41、資料  協(xié)方差分析，AUC,Hotelling T2 檢驗  小樣本正態(tài)檢驗       Shapiro-Wilk W 法  期中檢查             重復(fù)顯著性檢驗,2024/3/26,77,2)多組資料分析

42、0;  臨床少用,一類新藥用多組 (1)計量資料          總分析               方差分析 ANOVA     多組方差齊性檢驗 &

43、#160;   Levene法，Bartlett法    各組均數(shù)兩兩比較      Newman-Keuls檢驗     Dunnett法，Ducan法，Schaffe法，Tukey法    LSD最小顯著性差別檢驗，Bonferroni校正   (2)計數(shù)或

44、等級資料       總分析              Kruskai-Walls檢驗    各組兩兩比較        Dunn法, Conover t

45、法    多中心多組分析      Friedman法,2024/3/26,78,分析內(nèi)容,人口學(xué)及基線比較：描述統(tǒng)計分析計劃和獲得最終結(jié)果的統(tǒng)計方法。 療效分析：主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計分析方法（公認(rèn)的方法和軟件）及療效評價方法等。 安全性分析：安全性評價方法，重點闡述如何分析、比較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理，包括描述性分析、假設(shè)檢驗以及協(xié)變

46、量分析（包括多中心研究時中心間效應(yīng)的處理）。期中分析,2024/3/26,第五節(jié) 新藥注冊管理,藥品的注冊分類,我國《藥品注冊管理辦法》進行的注冊分類分別按以下三類：中藥天然藥物化學(xué)藥品生物制劑,,中藥、天然藥的注冊分類,①未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥品中提取的有效成分及其制劑 ②未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。③中藥材的代用品。④未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位。

47、⑤未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥品中提取的有效部位制成的制劑。,2024/3/26,80,中藥、天然藥的注冊分類,⑥未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。⑦未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的注射劑。⑧改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。⑨改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。⑩改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。⑾已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。,2024/3/26,81,化學(xué)藥品的注冊分類,1）未在國內(nèi)外

48、上市銷售藥品：①通過合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑；②天然物質(zhì)中提取的或能通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑③用拆分和合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；④有上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；⑤新的復(fù)方制劑。2）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。,2024/3/26,82,3）已在國外上市銷售，但未在國內(nèi)上市銷售的藥品：①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑。③

49、改變給藥途徑并已在上市銷售的制劑。④已在國外上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，（或金屬元素）但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。⑤改變國內(nèi)已上市銷售的藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。⑥已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥料藥或者制劑。,2024/3/26,83,藥品注冊的申請,2024/3/26,84,已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請 指生產(chǎn)已經(jīng)由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊申請。進口藥品申請 指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊