抗結(jié)核新藥KJY-01臨床前初步研究.pdf

1、在傳染性疾病中,結(jié)核病(TB)依然是世界上的頭號殺手,每年要奪走超過三百萬人的生命,研究和開發(fā)高效創(chuàng)新藥物是治療這一疾病的主要手段。KJY-01是南京長澳醫(yī)藥科技有限公司以抗結(jié)核新藥SQ109為先導(dǎo)藥物,在設(shè)計合成了大量新化合物進行廣泛篩選的基礎(chǔ)上而自主研發(fā)的一種新型抗結(jié)核桿菌候選藥物。KJY-01具有自主知識產(chǎn)權(quán),經(jīng)前期研究發(fā)現(xiàn),該化合物有效性和安全性良好,有望成為下一代治療耐多藥性結(jié)核桿菌疾病的候選藥物。
　　 本論文以抗結(jié)

2、核新藥KJY-01為研究對象,圍繞其體外抗結(jié)核菌活性、體外細(xì)胞毒性、質(zhì)量控制及大鼠體內(nèi)初步藥代動力學(xué)展開研究,主要研究內(nèi)容如下:
　　 1、在體外抗結(jié)核活性研究方面,本試驗選擇KJY-01、SQ109及常用的一線抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、鏈霉素及乙胺丁醇,針對結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌H37Rv(ATCC27294)、5株WHO質(zhì)控株、10株MDR臨床菌株和5株XDR臨床菌株,通過使用96孔平板微量稀釋藥敏試驗方法(MABA法),測量并

3、比較這6種藥的MIC值,檢測KJY-01的體外抗結(jié)核活性。結(jié)果表明KJY-01具有良好的體外抗耐多藥結(jié)核菌效應(yīng),是具有潛在研究價值的抗結(jié)核新藥。
　　 2、在體外細(xì)胞毒性研究方面,本實驗采用苯基溴化四氮唑藍(lán)法(MTT)分別考察了4種一線抗結(jié)核藥物、KJY-01和SQ109對小鼠脾細(xì)胞及肝細(xì)胞的毒性,測定了其體外細(xì)胞存活率。結(jié)果表明,KJY-01對于小鼠正常脾細(xì)胞和肝細(xì)胞在所測藥物濃度范圍內(nèi)沒有毒性作用,具有新型抗結(jié)核藥物開發(fā)的潛

4、力。
　　 3、在質(zhì)量研究方面,本文結(jié)合KJY-01的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點和生產(chǎn)工藝設(shè)計實驗方案,對性狀、理化常數(shù)、鑒別、檢查及含量測定等項目進行研究。建立了測定KJY-01有關(guān)物質(zhì)的HPLC方法,建立了測定KJY-01含量的HPLC和電位滴定方法,建立了毛細(xì)管氣相色譜法對有機溶劑殘留量進行了測定,并按照ICH要求進行了完整的方法學(xué)研究和方法驗證。在穩(wěn)定性研究方面,通過影響因素試驗、加速試驗及長期試驗,對影響KJY-01穩(wěn)定性的溫度、濕

5、度、光照等因素進行了考察,為本品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件的設(shè)計提供了科學(xué)依據(jù),同時根據(jù)試驗結(jié)果初步確定藥品的有效期為兩年。
　　 4、在藥代動力學(xué)研究方面,本文對KJY-01進行了大鼠體內(nèi)的早期藥代動力學(xué)研究。由于KJY-01在體內(nèi)迅速代謝為母藥SQ109,因此試驗中主要通過測定SQ109的濃度,以反映KJY-01在動物體內(nèi)的藥物濃度變化情況。本論文建立了前藥KJY-01的有效代謝物SQ109在大鼠血漿中的高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用

6、(HPLC／MS)測定方法,以SQ109為測定藥物,酮康唑為內(nèi)標(biāo),進行了全面系統(tǒng)的方法學(xué)驗證,驗證結(jié)果表明該方法適用于KJY-01在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。大鼠靜注給藥KJY-01后能大部分迅速轉(zhuǎn)化為SQ109,與靜注SQ109相比,二者的動力學(xué)參數(shù)無明顯差異,表明KJY-01沒有改變SQ109的基本藥代動力學(xué)特征,KJY-01在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征符合線性二房室開放模型。大鼠灌胃給藥1.5mg·kg-1 KJY-01后絕對生物利用度F