結(jié)核病及抗結(jié)核藥物

1、結(jié)核病及抗結(jié)核藥物,東莞市中堂醫(yī)院藥劑科袁志威,一、結(jié)核病,結(jié)核病的防治認(rèn)識結(jié)核分支桿菌結(jié)核病在人群中的傳播發(fā)病機(jī)制病理轉(zhuǎn)變臨床癥狀,結(jié)核病的分型各種檢查并發(fā)癥對癥治療預(yù)防措施卡介苗及其作用機(jī)制,結(jié)核病的防治認(rèn)識（動畫視頻）,http://v.youku.com/v_show/id_XNTYwMTM2MDY4.html?from=s1.8-1-1.2,結(jié)核分枝桿菌,結(jié)核分枝桿菌，是引起結(jié)核病的病原菌?？汕址溉砀髌?/p>

2、官，以肺結(jié)核最為多見。分型：人型、牛型、鼠型、非洲型該菌屬無鞭毛、無芽胞、不產(chǎn)生內(nèi)、外毒素，其致病性與菌體成分有關(guān)。引起的疾病都呈慢性，并伴有肉芽腫。滅菌方法：加熱或紫外線，高壓蒸汽（120℃）30min,多形態(tài)抵抗力強(qiáng)（對外界環(huán)境抵抗力強(qiáng)，生存能力強(qiáng)）生長緩慢無運(yùn)動性（寄生在未激活的巨噬細(xì)胞內(nèi)，自我復(fù)制）抗酸性（抗酸染色法）結(jié)構(gòu)復(fù)雜,傳染源:排菌病人 （主要是痰檢陽性菌）傳播途徑:飛沫傳播

3、易感人群：嬰幼兒、老年人、HIV感染者、免疫抑制劑使用者、慢性疾病患者、糖尿病患者，以及生活貧窮、居住擁擠、營養(yǎng)不良人群，新移民，塵肺和與傳染性肺結(jié)核患者密切接觸者。傳染性：化療2周細(xì)菌負(fù)荷即減 至原有菌量的5%發(fā)病率：人體感染結(jié)核菌后不一定發(fā)病，當(dāng)?shù)挚沽档突蚣?xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增高時，才可能引起臨床發(fā)病。若 能及時診斷，并予合理治療，大多可獲臨床痊愈。,結(jié)核病在人群中的傳播,,發(fā)病機(jī)制,①

4、宿主反應(yīng)及生物學(xué)過程②淋巴細(xì)胞免疫（CMI） 遲發(fā)型過敏反應(yīng)（DTH） ※結(jié)核菌核糖體RNA能激發(fā)CMI，而結(jié)核蛋白及脂質(zhì)能引起DTH。當(dāng)菌量少，毒力低或感染早期，表現(xiàn)為CMI為主，CMI通過激活巨噬細(xì)胞來殺滅細(xì)胞內(nèi)吞噬的結(jié)核菌。同時，輕度的DTH則通過殺死含菌而未被激活的巨噬細(xì)胞及改變其鄰近的細(xì)胞組織，以消除對細(xì)菌生長有利的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。當(dāng)菌量大，毒性強(qiáng)或感染后期，表現(xiàn)劇烈的DTH為主，則造成組織潰爛、壞死液化和空洞形

5、成，已被吞噬的結(jié)核菌釋放至細(xì)胞外，取得養(yǎng)料，從而進(jìn)行復(fù)制和增殖，并引起播散?？傮w上DTH的免疫損傷超過免疫保護(hù)作用。,病理轉(zhuǎn)變,1.滲出型病變：組織充血、水腫、壞死液化，形成新的細(xì)菌養(yǎng)殖場；2.增生型病變：由巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化來的類上皮細(xì)胞成層排列包繞，形成結(jié)核結(jié)節(jié)；結(jié)核性肉芽腫；3.干酪樣壞死：惡化的表現(xiàn)，死灶可多年不變，菌量少，較穩(wěn)定，但免疫力低時，可重新活動。特點：破壞修復(fù)同時進(jìn)行，三種變化多同時存在，可相互轉(zhuǎn)化，吸收愈合慢，

6、多反復(fù)惡化，播散。,臨床表現(xiàn),一．癥狀(20%的活動性肺結(jié)核病人可以無癥狀或僅有輕微癥狀),典型者 全身癥狀：發(fā)熱(低熱)、疲乏、消瘦、盜汗等。 呼吸系統(tǒng)癥狀：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難。 二．體征 取決于病變性質(zhì)、部位、病變范圍、病程長短、病情嚴(yán)重程度的不同而可有不同的體征。,臨床表現(xiàn),三、特殊表現(xiàn)(一)變態(tài)反應(yīng)性表現(xiàn):亦稱結(jié)核風(fēng)濕性,多見于青少年女性,臨床表現(xiàn)類似風(fēng)濕熱,如多

7、發(fā)性關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎伴皮膚損害、低熱,但水楊酸制劑治療無效.(二)無反應(yīng)性結(jié)核病:亦稱結(jié)核性敗血癥,是一種嚴(yán)重網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)結(jié)核病.(三)少見實驗室表現(xiàn):可表現(xiàn)為貧血,粒細(xì)胞減少或三系減少,類白血病反應(yīng),肝功能損害,電解質(zhì)異常等.,各種檢查,一般檢查：血常規(guī)，觀察白細(xì)胞與紅細(xì)胞數(shù)量，血沉速度。病原體檢查：痰檢、分離培養(yǎng)、特異性核酸檢測。免疫學(xué)檢測：結(jié)核菌素皮試（PPD）、血清分析影像學(xué)診斷：X射線、CT。內(nèi)鏡檢查：包括支氣管鏡、

8、胸腔鏡、電子腸鏡、腹腔鏡、膀胱鏡等，對某些結(jié)核病可提供病原學(xué)和病理學(xué)診斷；活體組織檢查：對不排菌的肺結(jié)核以及與外界不相通的臟器結(jié)核病，如淋巴結(jié)、骨、關(guān)節(jié)、肝、脾等，可通過活體組織來進(jìn)行病原學(xué)和病理學(xué)診斷。,14,,1、原發(fā)型肺結(jié)核,3、浸潤型肺結(jié)核,5、其他肺外結(jié)核,4、慢性纖維 空洞型肺結(jié)核,2、血行播散型肺結(jié)核,結(jié)核病的分型,6、結(jié)核型胸膜炎,原發(fā)型肺結(jié)核:（初次感染）,多發(fā)生在上葉底部、中葉（肺門）或下葉上部,

9、引起淋巴管炎和淋巴結(jié)炎，可發(fā)生干酪性壞死，多見于兒童及邊遠(yuǎn)山區(qū)農(nóng)村初次進(jìn)入城市的成人。,血行播散性肺結(jié)核,多由原發(fā)性肺結(jié)核發(fā)展而來，成人則更多見繼發(fā)于肺或肺外結(jié)核病灶潰破到血管引起;起病急,有全身毒血癥狀。在人體免疫力較強(qiáng)，小量結(jié)核菌分批進(jìn)入肺部時，則形成亞急性或慢性血行播散性肺結(jié)核。,繼發(fā)型肺結(jié)核,（再次感染，病灶新老并存，多形態(tài)病灶） 浸潤性肺結(jié)核 最常見的成人繼發(fā)性肺結(jié)核。結(jié)核球和干酪性肺炎屬于此型。最初為炎癥浸潤，中心有

10、干酪壞死，周圍有滲出性周圍炎，因機(jī)體免疫力和變態(tài)反應(yīng)，細(xì)菌數(shù)量和毒力不同，所致病變范圍、病理改變、病變表現(xiàn)與發(fā)展各異。,,,浸潤型肺結(jié)核,干酪性肺炎,結(jié)核球,纖維空洞型肺結(jié)核,繼發(fā)性肺結(jié)核的晚期類型。一般不易完全治愈，也是結(jié)核病的主要傳染源。多為發(fā)現(xiàn)過遲或治療不當(dāng)。結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥而持續(xù)排菌，空洞長期不能閉合，空洞壁逐漸變厚，病灶出現(xiàn)廣泛纖維化。長期反復(fù)發(fā)展可合并肺氣腫、慢性肺源性心臟病等。,,慢性纖維空洞型肺結(jié)核,結(jié)核性胸膜炎,,肺外結(jié)

11、核,骨結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、腎結(jié)核、腸結(jié)核、皮膚結(jié)核、生殖器官結(jié)核等。,并發(fā)癥,肺結(jié)核可并發(fā)氣胸、膿氣胸、支氣管擴(kuò)張、肺不張和肺源性心臟病等；結(jié)核性腦膜炎可并發(fā)腦疝、癲癇等；結(jié)核性心包炎可有心包縮窄、循環(huán)障礙等；腸結(jié)核可并發(fā)腸粘連、腸梗阻及腸出血等；生殖系統(tǒng)結(jié)核可并發(fā)不孕、不育等。,對癥治療,中毒癥狀：重者臥床休息咳嗽：噴托維林、土根散、可待因等高熱：急性粟粒型肺結(jié)核合并漿膜滲出伴嚴(yán)重毒血癥狀，在有效抗結(jié)核治療的同時，糖皮質(zhì)激

12、素有助于改善癥狀、促進(jìn)滲出液吸收，減少粘連?？┭ㄖ滤涝颍耗I上腺色腙、垂體后葉素、凝血酶、去甲腎上腺素胸痛：糖皮質(zhì)激素對已形成的胸膜增厚及粘連并無作用。臥床休息，避免多過運(yùn)動。失眠及盜汗者：給予心理輔導(dǎo)，增加營養(yǎng)及維生素，中藥輔助治療。,結(jié)核病的預(yù)防措施,全程督導(dǎo)化療方案主要控制傳染源（及時發(fā)現(xiàn)并治療）抓好化療及卡介苗接種,歸口管理。注意鍛煉身體，提高自身抵抗力預(yù)防性化療適用于高危人群 INH 300

13、mg/d 6-9月，或INH+RFP3月。,卡介苗,是用于預(yù)防結(jié)核病的疫苗，使用活的無毒牛型結(jié)核桿菌制成。接種人體后通過引起輕微感染而產(chǎn)生對人型結(jié)核桿菌的免疫力。牛型結(jié)核桿菌在特殊的人工培養(yǎng)基上，經(jīng)數(shù)年的傳代，喪失對人類的致病能力，但仍保持有足夠高的免疫原性，成為可在一定程度上預(yù)防結(jié)核的疫苗，對于預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和血行播散性結(jié)核有效?？ń槊缬?921年首次用于免疫人群。是目前使用的疫苗中最古老的疫苗,卡介苗是目前唯一的結(jié)核疫苗。

14、,卡介苗的作用機(jī)制,少量無毒牛型結(jié)核菌→T淋巴細(xì)胞致敏→增生、繁殖、釋放淋巴因子→激活巨噬細(xì)胞→巨噬細(xì)胞聚集到結(jié)核菌入侵部位→包圍、殺滅、吞噬結(jié)核菌→ T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖哂洃浖?xì)胞如結(jié)核菌再次入侵重復(fù)上述過程（快、強(qiáng)烈）,二、抗結(jié)核藥物,各種抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物的發(fā)展史研發(fā)中的新藥物各代表藥的藥物學(xué)化療生物學(xué)機(jī)制,化療原則標(biāo)準(zhǔn)化療方案耐藥肺結(jié)核化療效果考核指標(biāo)藥物治療不合理藥物服用方法,抗結(jié)核藥物,一線抗結(jié)核藥物：

15、異煙肼（H）利福平（R）利福噴?。↙）吡嗪酰胺（Z）乙胺丁醇（E）鏈霉素（S）特點：療效好而副作用少，是治療各種結(jié)核病的首選藥。,抗結(jié)核藥物,二線抗結(jié)核藥物：注射劑：卡那霉素、卷曲霉素氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、司帕沙星口服類：乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉、環(huán)絲氨酸療效不肯定類：阿奇霉素、克拉霉素、氨芐西林克拉維酸復(fù)合制劑、氯法齊明等特點：療效差，副作用大，不宜長期用藥，

16、多用于一線藥物無效的復(fù)治患者。,抗結(jié)核藥物發(fā)展史,1882年-----發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，第一個里程碑1895年-----發(fā)現(xiàn)X射線，為以后結(jié)核病的影像學(xué)診斷打下了基礎(chǔ)1897年-----證實了肺結(jié)核主要傳播途徑為呼吸道的排出微滴核，即飛沫傳播1921年-----卡介苗現(xiàn)世，第二個里程碑1925年-----從痰中分離培養(yǎng)結(jié)核菌成功1944年-----發(fā)現(xiàn)第一個治療結(jié)核病的藥物，鏈霉素1946年-----合成對氨基水楊酸鈉和氨苯硫脲

17、1947年-----世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布主管全球結(jié)核病控制1950年-----發(fā)現(xiàn)紫霉素1952年-----發(fā)現(xiàn)異煙肼，合成吡嗪酰胺，開辟了化療新紀(jì)元，第三個里程碑1956年-----合成乙硫異煙胺和丙硫異煙胺1958年-----發(fā)現(xiàn)卡那霉素,抗結(jié)核藥物發(fā)展史,1959年-----為不住院病人采取直接監(jiān)視的化療方法（DOTS）1961年-----發(fā)明乙胺丁醇1962年-----發(fā)明卷曲霉素1966年-----對利福

18、霉素進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，合成利福平。繼而利福噴汀和利福定現(xiàn)世1970年-----WHO提出依靠政府力量，推動全球控制結(jié)核病工作進(jìn)入了新紀(jì)元，成為了第四個里程碑1971年-----以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為主要的藥物療程方案，把療程由18~24個月縮短了6個月。1991年-----WHO向全球推行了6個月短程化療。第五個里程碑1993年-----WHO發(fā)起結(jié)核病緊急狀態(tài)1995年-----WHO升級DTOS對策，即全程督導(dǎo)下的短程

19、化療1996年-----推行3.24世界結(jié)核病日,在路上的抗結(jié)核新藥物,,抗結(jié)核藥物的服用方法,利福平的正確用藥方法必須在餐前2小時空腹頓服?？崭?fàn)顟B(tài)利于藥物最大限度的吸收。有研究結(jié)果表明，空腹口服利福平的吸收迅速，1～2小時即可達(dá)高峰血濃度，有效血濃度維持6小時；而用牛奶、麥乳精沖服利福平者，服藥后1～2小時利福平的血藥濃度近乎于0，延長至6小時才出現(xiàn)較低的高峰血濃度，而且維持時間并不延長，這將大大影響利福平的治療效果，當(dāng)然利福平也

20、應(yīng)避免與豆?jié){、米湯同服。 （用藥2周后，t1/2為2小時）異煙肼為水溶性制劑，藥物口服后主要在小腸以擴(kuò)散方式透過粘膜而吸收。因此，異煙肼適宜空腹服用，為提高血藥濃度，以一日量一次頓服為佳，并應(yīng)避免與制酸藥同時服用。 吡嗪酰胺以空腹頓服為佳?？崭狗眠拎乎０返难帩舛确逯蹈哂谶M(jìn)食者，達(dá)峰時間明顯延遲，兩者的吸收總量無差別。但鑒于該藥可引起不同程度的胃腸道反應(yīng)，不能適應(yīng)者可考慮分次服用。 乙胺丁醇在口服后75～80%經(jīng)胃腸道吸收

21、，進(jìn)食者對吸收及血濃度的影響較小。 與其他抗結(jié)核藥物一起服用。,,A 不斷繁殖,B 細(xì)胞內(nèi)菌 （酸性抑制）,C 偶然繁殖,D 休眠菌,,,,異煙肼、利福平、鏈霉素,吡嗪酰胺,利福平,,菌種分類：A菌群：快速繁殖，巨噬細(xì)胞外、空洞干酪液化B菌群：半靜止，巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境、空洞比壞死組織C菌群：半靜止半繁殖，突然短暫間歇生長 D菌群：休眠,化療治療的生物學(xué)機(jī)制,化

22、療原則,原則為早期、規(guī)則、全程、聯(lián)合、適量。整個化療分為強(qiáng)化和鞏固兩個階段 早期: 早期殺菌、減少傳染性 規(guī)律: 防止耐藥菌的產(chǎn)生 全程: 提高治愈率、減少復(fù)發(fā)率 聯(lián)合: 提高療效、交叉殺菌防止耐藥菌的產(chǎn)生 適量: 保證療效 、減少毒副反應(yīng)針對初治、復(fù)治、MDR-TB的治療有不同的推薦方案,初治（涂陽或涂陰）方案 短程6個月，常規(guī)12個月① 每日用藥方案：2HRZE/4HR②間歇用藥方案：2H3R

23、3Z3E3/4H3R3 復(fù)治涂陽方案 短程9個月，常規(guī)18個月①每日用藥方案： 2HRZSE/6～10HRE ②間歇用藥方案：2H3R3Z3S3E3/6 ～ 10H3R3E32HRZE/4HR：2個月強(qiáng)化期（異煙肼H+利福平R+乙胺丁醇Z+吡嗪酰胺E）/4個月鞏固期（異煙肼H+利福平R）,標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案,化療效果考核指標(biāo),①對于痰菌陽性的肺結(jié)核病人，在完成預(yù)定的療程，最后2個月連續(xù)痰菌陰性，即為陰轉(zhuǎn)治

24、愈。②對于痰菌陰性肺結(jié)核病人，在完成預(yù)定的療程，痰菌仍然陰性者，為滿療程治愈。③對于痰菌連續(xù)陰性(或連續(xù)陰轉(zhuǎn))，病變?nèi)课栈驘o活動性，空洞閉合達(dá)半年以上者；如殘留空洞，則需滿療程停藥后，痰菌連續(xù)陰轉(zhuǎn)達(dá)一年以上者，為臨床治愈。④對于臨床治愈的肺結(jié)核病人，經(jīng)2年觀察X線無改變，痰菌持續(xù)陰性，即為痊愈。,抗結(jié)核藥物治療不合理,一、化療方案不合理，既無聯(lián)合應(yīng)用，又無合理劑量，用藥療程未滿。二、不按時用藥，經(jīng)常性漏服也是耐藥菌產(chǎn)生的原因

25、。三、過早停止用藥。四、藥物毒副反應(yīng)，肝功能不全或其它，不得不停藥，或只能用一種，那么耐藥性就有可能發(fā)生。 五、原發(fā)耐藥菌感染，未經(jīng)藥敏試驗，盲目用藥，由于結(jié)核菌對藥物的原發(fā)耐藥而造成治療的失敗。 六、非典型分枝桿菌感染，常用抗癆藥物往往效果很差或無效。 七、服用方法不正確，降低了化療效果。,耐藥結(jié)核病,原因:不規(guī)律、不合理用藥和無任何管理措施。 解決方法：采用DOTS使新發(fā)現(xiàn)初治涂陽患者達(dá)到高治愈率 （全程督導(dǎo)下的短程化