抗結(jié)核藥物及結(jié)核病的防治黃艾平

1、抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑（FDC）與結(jié)核病治療,湖南省人民醫(yī)院 藥學(xué)部 黃艾平 主任藥師課件來(lái)源于：四川結(jié)防所的課件，2008結(jié)核病防治指南，教科書(shū)，等等,1,FDC(Fixed dose compound preparation)是兩個(gè)和兩個(gè)以上的一線抗結(jié)核藥以固定的劑量、比例，存在于單個(gè)制劑中所組成的復(fù)合物。 注：H異煙肼，R利福平，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺，S鏈霉素。,2,,3,4,異煙肼：是一

2、種具有殺菌作用的合成抗菌藥，本品只對(duì)分枝桿菌，主要是生長(zhǎng)繁殖期的細(xì)菌有效。其作用機(jī)制尚未闡明，可能抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸(mycolic acid)的合成而使細(xì)胞壁破裂。利福平：與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使DNA和蛋白的合成停止。服用本品后，大小便、唾液、痰液、淚液等可呈橘紅色乙胺丁醇：為合成抑菌抗結(jié)核藥。其作用機(jī)理尚未完全闡明。本品可滲入分枝桿菌

3、體內(nèi)干擾RNA的合成，從而抑制細(xì)菌的繁殖，本品只對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的分枝桿菌有效。迄今未發(fā)現(xiàn)本品與其他抗結(jié)核藥物有交叉耐藥性。吡嗪酰胺：對(duì)人型結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用，在pH5～5.5時(shí)，殺菌作用最強(qiáng)，尤其對(duì)處于酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌是目前最佳殺菌藥物。本品在體內(nèi)抑菌濃度12.5μg/ml，達(dá)50μg/ml可殺滅結(jié)核桿菌。本品在細(xì)胞內(nèi)抑制結(jié)核桿菌的濃度比在細(xì)胞外低10倍，在中性、堿性環(huán)境中幾乎無(wú)抑菌作用。作用機(jī)制可能與吡嗪酸

4、有關(guān)，吡嗪酰胺滲透入吞噬細(xì)胞后并進(jìn)入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過(guò)取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核桿菌對(duì)氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡。,作用機(jī)制,一、FDC治療對(duì)象,1初治涂陽(yáng)及初治涂陰肺結(jié)核患者為首選對(duì)象。2復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者，可用鏈霉素、乙胺丁醇配合FDC組成方案治療耐藥結(jié)核患者依據(jù)藥敏試驗(yàn)選用散裝抗結(jié)核藥品組成規(guī)范方

5、案治療。3結(jié)核性胸膜炎及其他肺外結(jié)核，按照推薦化療方案，用乙胺丁醇配合FDC組成方案治療。,5,二、用量和用法,2008版指南抗結(jié)核藥品推薦劑量,6,（一）初治活動(dòng)性肺結(jié)核 化療方案：2HRZE/4HR 1、強(qiáng)化期治療 使用4聯(lián)固定劑量復(fù)合制HRZE(R150mg、H75mg、Z400mg、E275mg),7,2、繼續(xù)期治療 可選擇使用三種規(guī)格：H 100m

6、g、R 150mgH 150mg、R 300mgH 75mg、 R 150mg體重＜50Kg的患者，建議使用HR（H 100mg、R 150mg），3粒；體重≥50Kg的患者，建議使用HR（H 150mg、R 300mg），2粒，或HR（H75mg、R150mg），4粒。,8,湖南是結(jié)核大省，并且相當(dāng)多的是結(jié)核活動(dòng)期，浸潤(rùn)性肺結(jié)核居多，傳染性強(qiáng)，人口流動(dòng)大，控制難度大，維持治療根據(jù)檢查結(jié)果，由4個(gè)月適當(dāng)延長(zhǎng)至6

7、個(gè)月。,9,（二）復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核,化療方案：2HRZE+2S/6HR+6EFDC的用量、用法同上EMB： ＜50kg 0.75/日 ≥50kg 1.0 /日SM: 0.75/日 肌注,10,（三）結(jié)核性胸膜炎,推薦化療方案：2HRZE/10HR+10EFDC的用量、用法同上EMB： ＜50kg 0.75/日 ≥50kg 1.0 /日,11,三 、不良反應(yīng)處

8、理程序,12,四 、治療方案的調(diào)整,1 、調(diào)整原則（1）保證調(diào)整后治療方案的有效性 1）強(qiáng)化期至少3藥，至少2個(gè)為殺菌藥 2）繼續(xù)期至少2藥，至少一個(gè)為殺菌藥； 3）如果繼續(xù)期只包含一個(gè)殺菌藥，繼續(xù)期應(yīng)延長(zhǎng)2-3月。 4）不能組成有效方案的患者，可考慮暫時(shí)停用抗結(jié)核藥物，不良反應(yīng)糾正后再恢復(fù)治療。,13,（2）初治肺結(jié)核患者原則上在一線抗結(jié)核藥品范圍內(nèi)調(diào)整，盡量避免使用二線抗結(jié)核藥品； (3)

9、初治患者治療療程為6-9個(gè)月，新調(diào)整方案的療程應(yīng)根據(jù)化療原則及所調(diào)整方案用藥情況確定。,14,2、調(diào)整指征（1）頭痛、末梢神經(jīng)炎，癥狀輕但經(jīng)對(duì)癥治療不好轉(zhuǎn)，癥狀較重或服藥過(guò)程中出現(xiàn)癲癇精神癥狀時(shí)；（2）谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，超過(guò)正常值2.5倍時(shí),應(yīng)及時(shí)停用全部抗結(jié)核藥，待肝功能恢復(fù)后，調(diào)整方案重新治療；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，如過(guò)敏性休克、喉頭水腫、氣道阻塞、剝脫性皮炎等，應(yīng)及時(shí)停用全部抗結(jié)核藥品，立即住院治療，調(diào)換藥品；,15,（4）

10、胃腸道反應(yīng)，可將藥品分次服用及給予對(duì)癥治療，仍不緩解或嚴(yán)重反應(yīng)者，應(yīng)停用并更改治療方案；（5）出現(xiàn)視力損害癥狀應(yīng)進(jìn)行眼科檢查，若確定為乙胺丁醇引起的視力損害，應(yīng)及時(shí)更換藥品；（6）出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，經(jīng)對(duì)癥治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)者或癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)調(diào)整治療方案。,16,3 、治療方案調(diào)整方法不能用異煙肼 可用鏈霉素或乙胺丁醇代替治療。方案2HRZE/4HR調(diào)整為2SRZE/6RE ；若不能用SM代替時(shí)，可用9RZE方案治療；

11、不能用鏈霉素的患者可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代INH治療；,17,不能用利福平可用鏈霉素或乙胺丁醇代替治療。將方案2HRZE/4HR調(diào)整為2SHZE/6HE不能用鏈霉素的患者也可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代利福平；不能用吡嗪酰胺（吡嗪酰胺是抑菌劑）可改為9個(gè)月方案；不能用乙胺丁醇（乙胺丁醇是抑菌劑，禁用于14歲以下兒童）換用鏈霉素代替治療,如可將方案2HRZE/4HR調(diào)整為2HRZS/4HR 。,18,19,抗結(jié)核藥引起肝損

12、：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1倍：觀察，是否為一過(guò)性改變 升高2倍：聯(lián)合用藥減一、更換 升高2.5 ～ 3倍：必須暫停，護(hù)肝，等肝功能恢復(fù)后 用法用量：一般可以頓服，前提是肝功能正?；蚧菊?。減量用時(shí)，用法不能頓服，只能分3一4次分服，減少因藥物濃度波動(dòng)大對(duì)機(jī)體的損傷！,五、 療效觀察,1、癥狀是否改善 多數(shù)結(jié)核患者抗結(jié)核治療后兩

13、周內(nèi)體溫逐漸恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰等癥狀逐漸緩解。如經(jīng)有效的抗結(jié)核治療，患者癥狀不緩解或加重，應(yīng)鑒別除外是否合并有其他肺部疾患。 2、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善 痰結(jié)核菌陽(yáng)轉(zhuǎn)，治療失敗。,20,3、X線胸片 抗結(jié)核治療強(qiáng)化期末及治療結(jié)束，結(jié)核病灶應(yīng)部分或完全吸收。抗癆藥物中鏈霉素、利福平、氟喹諾酮類抗生素具有抗結(jié)核感染和抗其它細(xì)菌感染的雙重作用，如果抗癆方案中包含有這些藥物，抗癆治療一個(gè)月內(nèi)病灶完全吸收，則應(yīng)鑒別排除