腦轉(zhuǎn)移瘤的階梯治療方案

1、腦轉(zhuǎn)移瘤的階梯治療方案,腦轉(zhuǎn)移瘤的現(xiàn)狀,原發(fā)腦腫瘤,腦轉(zhuǎn)移瘤,Epidemiology of central nervous system metastases. Alexandru D et al. Prog Neurol Surg. (2015),膠質(zhì)瘤,1,10,0.4,近年來腦轉(zhuǎn)移瘤的變化趨勢(shì),發(fā)病率激增，已躍居神經(jīng)腫瘤疾病譜第一位,腦轉(zhuǎn)移瘤激增的原因？,靶向、免疫治療的突破使得系統(tǒng)腫瘤得

2、以控制，而血腦屏障的存在使得神經(jīng)系統(tǒng)成為腫瘤細(xì)胞唯一的避難所！,Current approaches to the treatment of metastatic brain tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2014,11:203-22.,Eichler AF, Loeffler JS. Multidisciplinary management of

3、brain metastases. Oncologist 2014;12(7):884-898.,腦轉(zhuǎn)移瘤的治療手段,治療手段:放射治療系統(tǒng)化療對(duì)癥支持治療外科手術(shù),長(zhǎng)期以來，全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中居核心地位全腦放療將腦轉(zhuǎn)移瘤平均生存時(shí)間從1~2個(gè)月延長(zhǎng)到3~6個(gè)月,全腦放療的優(yōu)勢(shì),可同時(shí)處理多個(gè)彌散性病灶,對(duì)影像檢查不可見的微轉(zhuǎn)移灶有效,可一定程度預(yù)防新轉(zhuǎn)移瘤的出現(xiàn),全腦放療的局限性,全腦放療具有不可重復(fù)性，大部分病人只有

4、一次使用機(jī)會(huì)，而惡性腫瘤反復(fù)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率>70%。因此早在二十年前，放射外科醫(yī)生就建議，應(yīng)延遲使用全腦放療，而應(yīng)將此作為終末期患者的最后一個(gè)治療手段。,DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB.Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989;39(6):789-796.,全腦放療嚴(yán)

5、重影響中長(zhǎng)期存活患者的生活質(zhì)量，神經(jīng)認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p害（發(fā)生率>50%）,遠(yuǎn)期并發(fā)癥:神經(jīng)認(rèn)知功能下降放射性腦白質(zhì)變性,,Angelis LM, Delattre JY, Posner JB.Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 2009;39(6):789-796.,全腦放療的局限性,放射敏感腫瘤：小細(xì)胞肺癌乳

6、腺癌生殖細(xì)胞腫瘤……,放射抵抗腫瘤：黑色素瘤肉瘤腎細(xì)胞癌……,全腦放療的局限性,治療效果與腫瘤放射敏感性有關(guān),最近兩項(xiàng)meta分析結(jié)果提示：SCLC患者三年腦轉(zhuǎn)移瘤新發(fā)比例降低50%，存活率增加27%。,預(yù)防性全腦放療是否有效？,,Gore EM, Bae K, Wong SJ, et al. Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus ob

7、servation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: primary analysis of radiation therapy oncology group study RTOG 0214. J Clin Oncol. 2011;29(3):272–8.,另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果：NSCLC預(yù)防性全腦放療盡管降低了腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率，但對(duì)總體預(yù)后無幫助

8、。,,全腦放療的爭(zhēng)議,全腦放療還會(huì)繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位嗎？,Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of th

9、e RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004;363(9422),結(jié)論：全腦放療+放射外科在腦轉(zhuǎn)移瘤患者神經(jīng)功能保護(hù)、局部控制率及平均生存時(shí)間等方面優(yōu)于單純?nèi)X放療。,全腦放療+放射外科 VS 全腦放療,Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al.Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs

10、stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295(21):2483Y2491.,結(jié)論：放射外科+全腦放療可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但并不能延長(zhǎng)患者總體生存時(shí)間。,放射外科+全腦放療 VS 放射外科,Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et

11、 al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011;29(2): 134Y141.,結(jié)論：放射外科/手術(shù)

12、+全腦放療可減少腫瘤復(fù)發(fā)率及患者死于神經(jīng)系統(tǒng)疾病比例，但對(duì)患者優(yōu)良生存質(zhì)量的持續(xù)時(shí)間及總體生存時(shí)間無影響。,放射外科/手術(shù)+全腦放療 VS 放射外科/手術(shù),全腦放療是否必要？,增加全腦放療反而不利于預(yù)后,全腦放療獲益還是有害？,2014年北美放射腫瘤學(xué)會(huì)(ASTRO)指南：對(duì)于有限個(gè)數(shù)的腦轉(zhuǎn)移瘤SRS后不建議常規(guī)追加WBRT。,最新進(jìn)展,全腦放療的作用逐漸轉(zhuǎn)變,正如精準(zhǔn)的適形放療已逐步替代既往的普通放療，全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的主導(dǎo)地

13、位也將逐漸被取代；但全腦放療對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)廣泛轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤終末期患者等仍有不可替代性。,神經(jīng)外科手術(shù)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤還有幫助嗎？,外科手術(shù) VS 放射外科,最近20年，多項(xiàng)研究對(duì)外科手術(shù)與放射外科做了詳盡的比較?？傮w結(jié)論是：外科手術(shù)的局部控制率低于放射外科。,,病例：睪丸精原細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移并腫瘤卒中，腦疝，急診開顱手術(shù)，術(shù)后放射外科+化療，術(shù)后20個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移瘤控制良好，KPS 90分。,神經(jīng)外科手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移瘤放射外科治療的基本保障,NSC

14、LC腦轉(zhuǎn)移瘤,絨癌腦轉(zhuǎn)移瘤,乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤,NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤,外科手術(shù)仍然具有不可替代性,Stereotactic radiosurgery for the management of brain metastases. Suh JH. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1119-27,外科手術(shù)的作用應(yīng)該關(guān)注于：迅速解除腫瘤負(fù)荷，緩解顱內(nèi)高壓危象，這一作用仍然是其他治療手段所無法替代的。,腦轉(zhuǎn)移瘤外科

15、手術(shù)理念逐漸轉(zhuǎn)變,手術(shù)理念的改變，決定了外科醫(yī)生不應(yīng)以全切除所有腫瘤為目標(biāo)，手術(shù)以減壓、解除腫瘤負(fù)荷和為放射外科創(chuàng)造條件為目標(biāo)，盡可能保護(hù)患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。,放射外科有什么優(yōu)勢(shì)？,放射外科已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主力軍,已得到廣泛認(rèn)同的優(yōu)良的局部控制率。可多次重復(fù)治療，對(duì)于多發(fā)和多次腦轉(zhuǎn)移瘤治療有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。對(duì)靶區(qū)外組織損傷小，神經(jīng)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低。惡性腫瘤系統(tǒng)綜合治療的進(jìn)步，尤其是靶向藥物的應(yīng)用，使得越來越高比例的腫瘤

16、病人可以長(zhǎng)期生存，對(duì)生存質(zhì)量的要求也越來越高。,放射外科已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主力軍,以新型伽瑪?shù)稙榇淼姆派渫饪萍夹g(shù)進(jìn)步。既往的伽瑪?shù)兑淮沃荒苤委?-5個(gè)病灶，效率低下，沒有能力替代全腦放療。而目前新型的Perfexion伽瑪?shù)犊梢淮涡灾委?0~60個(gè)病灶。,Leksell Gamma Knife® PERFEXION?系統(tǒng),Leksell Gamma Knife® ICON?系統(tǒng),精準(zhǔn)最佳劑量分布：治療精

17、度達(dá)到0.15毫米精確的動(dòng)態(tài)適形，放射劑量分布陡峭,Leksell Gamma Knife® PERFEXION?的優(yōu)勢(shì),High conformity and low selectivity高適形性和低選擇性,High conformity and high selectivity高適形性和高選擇性,Leksell Gamma Knife® PERFEXION?的優(yōu)勢(shì),高效自動(dòng)生成治療計(jì)劃多等中心治療，可

18、一次性照射多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，縮短治療時(shí)間,26個(gè)轉(zhuǎn)移灶治療計(jì)劃的制訂可以在一小時(shí)內(nèi)完成整個(gè)治療過程在3小時(shí)內(nèi)完成,多發(fā)轉(zhuǎn)移灶治療病例,,安全具有更高的放射防護(hù)水平，輻射量?jī)H為原來的1%全自動(dòng)病人擺位系統(tǒng)準(zhǔn)直器全自動(dòng)更換最大程度地避免了人為操作錯(cuò)誤,Leksell Gamma Knife® PERFEXION?的優(yōu)勢(shì),Leksell Gamma Knife® PERFEXION?的優(yōu)勢(shì),Leksell Gamm

19、a Knife C,Leksell Gamma Knife PERFEXION,治療范圍更廣治療范圍擴(kuò)大到顱底、頸椎、頸部脊髓和鼻咽部對(duì)于多發(fā)遠(yuǎn)隔部位病變可單次治療,治療空間增大300%,乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤（前額、小腦遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移灶）,乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,女性，64歲2014-5-14外院行右乳腺癌改良根治術(shù)病理：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌III級(jí)，ER(-) PR(-) Her-2(-)術(shù)后行多西他賽60mg化療兩個(gè)周期左側(cè)肢體力弱一月就診

20、發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移腫瘤科轉(zhuǎn)入行伽瑪?shù)吨委?,伽馬刀治療計(jì)劃14-16Gy，48%等劑量曲線,伽馬刀治療計(jì)劃14-16Gy ,48%等劑量曲線,2016-1-27伽馬刀,2016-2-2,2016-3-7,2016-1-27伽馬刀,2016-2-2,2016-3-7,2016-1-27伽馬刀,2016-2-2,2016-3-7,放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問題,1,“3個(gè)”是腦轉(zhuǎn)移瘤治療模式的分水嶺？,世界最權(quán)威的NCCN指南中，腦轉(zhuǎn)移瘤治療

21、模式近幾年無改變,,,Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):

22、387-95.,結(jié)論：?jiǎn)为?dú)伽瑪?shù)短幚?-10個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤效果不劣于2-4個(gè)組，伽瑪?shù)犊蛇m用于治療多達(dá)10個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤。,How many is too many?,Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases: a case-matched study comparing treatment results for patients wi

23、th 2-9 versus 10 or more tumors. Yamamoto M, Kawabe T, Sato Y. J Neurosurg. 2014 Dec;121 Suppl:16-25,結(jié)論：伽瑪?shù)犊蓡为?dú)處理10個(gè)以上多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，其治療效果（平均存活時(shí)間、神經(jīng)功能影響、并發(fā)癥等）不劣于2-9個(gè)組。,How many is too many?,WBRT vs SRS 放射生物學(xué)效應(yīng)比較,對(duì)于>10個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤，SRS

24、比WBRT對(duì)腫瘤生物有效劑量高3-5倍，對(duì)正常神經(jīng)組織要低80%~90%以上。,,,Biological implications of whole-brain radiotherapy versus stereotactic radiosurgery of multiple brain metastases. Xue J, Kubicek GJ, Grimm J, LaCouture T, Chen Y,

25、 Goldman HW, Yorke E. J Neurosurg. 2014 Dec;121 Suppl:60-8.,病例：乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，36處轉(zhuǎn)移灶，最大徑4cm，單次治療，治療時(shí)間3h，術(shù)后3天出院，無不良反應(yīng)。伽瑪?shù)吨委熀?個(gè)月復(fù)查，腫瘤控制滿意，6個(gè)月后死于系統(tǒng)疾病。,Perfexion伽瑪?shù)吨委煆V泛多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病例,病例：胃間質(zhì)瘤多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，42處轉(zhuǎn)移灶，最大徑3.2cm，單次治療，治療時(shí)間3.5h，術(shù)后3天出院，無不

26、良反應(yīng)，伽馬刀治療后3個(gè)月復(fù)查，腫瘤控制滿意，最終死于系統(tǒng)疾病。,Perfexion伽瑪?shù)吨委煆V泛多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病例,放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問題,2,結(jié)論：體積< 16cm3伽瑪?shù)犊刂菩Ч己?，腦水腫等并發(fā)癥輕,How large is too large?,Yang HC, et al: What factors predict the response of larger brain metastases to radi

27、osurgery? Neurosurgery 2011;68:682–690.,,結(jié)論：伽瑪?shù)秵未沃委熌X轉(zhuǎn)移瘤的體積上限為26cm3（直徑3cm），大體積腦轉(zhuǎn)移瘤最佳邊緣劑量為11-12Gy。,How large is too large?,Stereotactic radiosurgery for large brain metastases. Han JH, Kim DG, Kim CY, Chung

28、HT, Jung HW. Prog Neurol Surg. 2012;25:248-60,SCLC腦轉(zhuǎn)移,術(shù)后1個(gè)月,術(shù)后3個(gè)月,術(shù)后6個(gè)月,放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤病例,放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤病例,乳腺癌腦轉(zhuǎn)移,術(shù)后2個(gè)月,術(shù)后15個(gè)月,放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問題,3,結(jié)論：SRS后新發(fā)/復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤適合再次接受SRS治療。推遲WBRT的使用，將其作為終末期最后的治療手段可以減低神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，提高生存質(zhì)量。

29、,重復(fù)治療的安全性,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Aug 1;92(5):993-9.J Neurooncol. 2013 Oct;115(1):37-43.,,,結(jié)論：對(duì)SRS治療后進(jìn)展/復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤，重復(fù)SRS21-24Gy/3F是安全可行的治療方案。,分割治療可提高SRS安全性,Repeated stereotactic radiosurgery for p

30、atients with progressive brain metastases. Minniti G, Scaringi C, Paolini S. J Neurooncol. 2015 Sep 14,國(guó)外病例報(bào)告：女性，74歲2002年11月診斷肺腺癌，行右上肺葉切除，T2M0N0術(shù)后四周期紫杉醇+卡鉑化療2005年1月發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移2005~2014年間先后五次伽瑪?shù)吨委熜掳l(fā)/復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病

31、10年后肺和腦均控制良好無進(jìn)展，KPS90分SRS重復(fù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率高，放射損害輕,肺癌腦轉(zhuǎn)移十年五次伽瑪?shù)恫±?,放射外科的局限性,1,2,3,結(jié)論：SRS同時(shí)行系統(tǒng)治療（化療、免疫、靶向）導(dǎo)致骨髓抑制和神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)低尤其新診斷的惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者可明顯獲益,SRS+系統(tǒng)治療可獲益,Shen CJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Jun 1;95(2):735-42.,GroupB

32、(BRAFi+SRS)可獲得最佳的存活時(shí)間和治療效果,SRS+靶向治療可獲益,Xu Z , Lee CC, Ramesh A. J Neurosurg. 2016 May 20:1-9.,,SRS+靶向治療將取代傳統(tǒng)的WBRT+化療，讓患者在局部控制和總體存活中最大程度獲益。,SRS+靶向治療是未來趨勢(shì),Moraes FY, Taunk NK, Marta GN, Oncologist. 2016 Feb;

33、21(2):244-51.,SRS+靶向治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病例,治療前,治療后,腦轉(zhuǎn)移瘤的階梯治療方案,腦轉(zhuǎn)移瘤治療模式,腫瘤體積較大、占位效應(yīng)較重者，首選手術(shù)治療，手術(shù)以減壓、解除腫瘤負(fù)荷和為放射外科創(chuàng)造條件為目標(biāo)，盡可能保護(hù)患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量；術(shù)后早期伽瑪?shù)哆M(jìn)一步處理手術(shù)及未手術(shù)部位轉(zhuǎn)移瘤；術(shù)后密切隨訪，對(duì)于復(fù)發(fā)/新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，伽瑪?shù)犊梢灾貜?fù)多次使用；化療、靶向治療等外周系統(tǒng)治療貫穿全程；全腦放療僅作為惡性腫瘤患者終末