胡昭教授

1、難治性腎病綜合征的診斷和治療,胡 昭山東大學齊魯醫(yī)院腎臟科,難治性腎病綜合征的定義,指在激素標準療法治療后，或無效，或激素依賴，或先有療效而后又復發(fā)的病例。常復發(fā)型腎病綜合征： 指經(jīng)系統(tǒng)治療腎病綜合征緩解后半年內(nèi)復發(fā)兩次或兩次以上，或一年內(nèi)復發(fā)三次或三次以上者。激素依賴型腎病綜合征： 指對激素治療有一定的效果，但在激素撤減過程中或激素停藥十四天內(nèi)復發(fā)者。激素無效型腎病綜合征

2、： 指對激素療法無反應者。,難治性腎病綜合征的含義,一部分是對激素抵抗同時合并明顯血尿和（或）高血壓和（或）貧血及腎功能減退的腎病綜合征患者。 另一部分是部分本來對激素敏感的腎病綜合征患者，由于合并感染，高凝血癥和血栓栓塞形成或由于種種原因?qū)е履I小管間質(zhì)損害，結果轉化為難治性腎病綜合征。,難治性腎病綜合征產(chǎn)生的原因,感染因素 是腎綜的首要因素，也是激素依賴產(chǎn)生的主要原因 不同的病

3、理類型 MN、FSGS、MPGN、IGAN、部分MCD激素用藥不規(guī)范高凝狀態(tài)和高脂血癥,其它因素合并小管、間質(zhì)損害血肌酐大于353.6umol/L，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥持續(xù)高血壓或中等度以上高血壓尿FDP高非選擇性蛋白尿嚴重而頑固的鏡下血尿年齡超過45歲者,原發(fā)性腎病綜合征治療進展,抗凝降脂ACEI與AT1-RA類激素或加用免疫抑制劑適度蛋白、鹽分攝入？血漿置換、間斷性免疫吸附？細胞因子拮抗劑（選擇性COXI

4、I抑制劑）？細胞因子受體阻斷劑？基因治療？ Wilms’ tumor 1 gene?FSGS激素抵抗,Schenap. J Nephrol 1999;12suppl2:S125-30,目前缺乏特異性治療,,難治性腎病綜合征的治療,影響難治性腎病綜合征療效的因素,1.病理類型： MN、FSGS、MPGN、IgAN(病理類型重)、部分MCD 病理類型輕，但激素依賴或抵抗2.高危因素：

5、 老年、腎功能不全、大量蛋白尿、男性3.多需合用免疫抑制劑 CTX、AZA、CsA、瘤可寧、MMF 等4.免疫抑制劑的副作用5.方案各異，但缺乏RCT研究,,激素治療 激素常規(guī)治療和沖擊治療 常規(guī)治療：強的松，甲基強的松龍 沖擊治療：甲基強的松龍 激素治療的原則 初始劑量足，減撤藥物慢，維持用藥久,,細胞毒藥物,環(huán)磷酰胺（CT

6、X）常規(guī)用法 生理鹽水20ml加CTX 200mg靜脈推注，隔日一次，累積量6~8 克。沖擊療法 CTX 600mg~1000mg(或10~15mg/Kg)加入生理鹽水500ml靜脈點滴，每月一次，累積6~8克。常見副作用為骨髓抑制，性腺抑制，肝損害，脫發(fā)及出血性膀胱炎等。,氮芥 目前臨床己很少使用，但對CTX無效或己經(jīng)足量時仍推薦使用。方法： 由1mg

7、開始，每隔一日遞增1mg至5mg，不再增加，改為每周2~3次，總量累及達1.5~2mg/Kg。用藥前可先用鎮(zhèn)靜及止吐藥,注射后應用5%的GS或NS 100~200ml沖冼血管以防止發(fā)生靜脈炎。,苯丁酸氮芥 毒性較氮芥小，但療效差，己少用。 方法 ： 2mg Tid(或0.1~0.2mg/Kg/d) 共服3個月。 常見副作用為骨髓抑制，精子缺

8、乏，化學性膀胱炎等。,環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤（Aza）、瘤可寧主要副作用,骨髓抑制肝毒性性腺抑制出血性膀胱炎感染消化道癥狀脫發(fā),環(huán)孢素A（CyA),作用機制： 選擇性抑制T-輔助細胞和T-細胞毒效應細胞，不影響造血組織，不影響中性粒細胞和NK細胞的功能。,環(huán)孢素A（CyA）,方法： 劑量為5mg/Kg/d，分兩次口服，服藥期間需監(jiān)測并維持其血濃度谷值為100~200mg/

9、ml。服藥2~3個月后緩慢減量，共服半年左右。,CsA主要副作用,肝、腎毒性高血壓高血糖腎小管間質(zhì)損害牙齦增生多毛神經(jīng)系統(tǒng)高尿酸血癥,霉酚酸酯（MMF，Cellcept驍悉）：,霉酚酸(Mycophenolic Acid,MPA)的2-乙基酯類衍生物MPA： 1896年從青霉菌屬培養(yǎng)物中分離出 1995年獲美國FDA認可，應用于臨床。,MMF的臨床應用,移植術后抗排異： 腎

10、臟、心臟、肝臟、骨髓移植等自身免疫性疾?。?SLE、類風濕關節(jié)炎、鱗屑病、天皰瘡、 系統(tǒng)性血管炎、自身溶血性貧血原發(fā)性腎小球疾?。?IgA腎炎、原發(fā)性腎病綜合征等,MMF的作用機制,MPA：體內(nèi)活性成分可逆性抑制鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑 (de novo pathway)中的限速酶次黃嘌呤 核苷酸脫氫酶(IMPDH)對補救途徑(salvage pathway)無影響對激活狀態(tài)下的淋巴

11、細胞中表達的II型 IMPDH尤為敏感,MMF藥代動力學,,胃腸道內(nèi)迅速吸收,,活性產(chǎn)物MPA,,肝內(nèi)代謝成無活性的MPAG,,,腎臟排泄,口服,,隨膽汁肝腸循環(huán),,,,,,,,,Allison AC,et al. Springer Semin immunopathol 1993,14:353,MMF藥代動力學,MPA平均利用度93.3-94.1%，半衰期17小時Cmax：口服后1小時，第2次高峰在肝腸循環(huán)后 以濃度依賴方式與

12、白蛋白結合，結合率97.5%血透、腹透對MPA濃度無顯著影響90%的MPAG由尿中排出,Bullingham RES,et al.Transplant proc 1996,28(2):925,MMF藥理作用,抑制T、B淋巴細胞的增殖直接抑制B淋巴細胞抗體的產(chǎn)生高度抑制細胞表面粘附分子的產(chǎn)生抑制單核細胞的增殖、誘導和分化加快淋巴細胞和單核細胞的凋亡進程不同程度地抑制血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、系膜細胞、成纖維細胞的增殖,MMF

13、特點,特異性免疫抑制肝毒性骨髓抑制輕無腎損害對慢性腎纖維化有抑制作用感染發(fā)生率相對較輕耐受性好,MMF的用法,霉酚酸酯(MMF) 與小劑量強的松聯(lián)合使用 ： MMF 1.5~2g/d，分2~3次口服，3個月后減量至1.0~1.5g/d，共服6個月。 同時給予強的松30mg/d，每日一次晨服，逐漸減量至10~15mg/d。維持治療時間為6-12個月。副作用有白細胞減少、頑固性腹

14、瀉、轉氨酶升高等。,普樂可復（FK506）,FK506的治療作用與CyA相似，但腎毒性等副作用小于CyA。用法： 成人起始劑量為0.1mg/kg./d，血藥濃度保持在5-15µg/d，誘導緩解療程為12周。 如患者腎病綜合癥緩解，尿檢蛋白轉陰，可減量至0.08mg/kg./d，再持續(xù)治療12周，6個月后減至0.05mg/kg./d維持治療。,來氟米特,新型免疫抑制劑作用機制：

15、 通過抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，抑制從頭合成途徑，而抑制T、B淋巴細胞的增殖。既往用于治療類風濕性關節(jié)炎。目前用于SLE-LN，原發(fā)性腎小球疾病等的治療。,來氟米特,用法： 來氟米特50mg/d，連服3天；繼以20 mg/d維持，同時口服強的松30-40 mg/d。 2~3個月后，強的松減量至15-20 mg/d，來氟米特20 mg/d，持續(xù)治療3個月。

16、 維持治療時間為6-12個月。主要副作用有水腫、高血壓、轉氨酶升高等。,非特異性降蛋白尿治療,非特異性降蛋白尿的措施：ACEI或ARB 機制： 1. 降低系統(tǒng)血壓 2. 降低腎小球毛細血管內(nèi)壓，改善腎小球的濾過狀態(tài) 3. 降低腎小球濾過膜的通透性，減少蛋白尿。 4. 延緩腎功能的進展。,非特異性降蛋白尿治療,降脂治

17、療：（1）3-羥基-3甲基戊二酰單酰輔酶A（HMC CoA)還原酶抑制劑： HMC CoA還原酶是膽固醇在肝臟合成的關鍵酶。此類藥主要抑制肝臟合成膽固醇，增加肝臟LDL受體合成，促進肝臟對LDL和VLDL的清除，對HDL無影響。（2）膽酸結合樹脂： 結合膽酸，使膽固醇下降，部分病人TG增加；還影響VitD的形成。（3）丙丁酚（普羅布考）： 抗氧化劑，

18、能增加LDL的清除，又能抑制LDL氧化，有保護血管壁，避免發(fā)生動脈硬化的作用。在腎綜的病人不僅可降低LDL，還可以降低TG、TCH。也有降低HDL的作用。（4）雙濾過血漿置換：血漿LDL的吸附。,非特異性降蛋白尿治療,肝素或低分子肝素 小劑量肝素: 50~100mg加入5%GS 500ml 靜脈點滴，維持24小時，療程4~6周。 低分子肝素: 5000U 皮下注射 qd或bid

19、，療程2-4周。非特異性抗炎藥物 動物實驗證實能減少尿蛋白而無明顯的副作用，但臨床療效尚有待證實。,特殊治療方法,血漿置換大劑量免疫球蛋白靜脈療法 0.4~1.0g/ kg/d，連續(xù)靜脈滴注3-5日后，改為每周0.3~0.4g或每月一次治療，療程10個月。,各病理類型腎綜的治療,MCD： 15%呈難治性 激素+CTX；CyA，MMFMsPG

20、N：輕系膜少部分，重度系膜呈難治性 激素+CTX，用量足，時間長； MMF，CyA，來氟米特，F(xiàn)K506MN： 20%可自愈，II期后呈難治性 激素+CTX ；MMF，CyA，來氟米特，F(xiàn)K506MCGN： 屬難治性 激素+CTX；MMF不肯定，CYA不用；抗凝，抗血小板