雜質(zhì)研究及案例分析張玉琥藥品審評(píng)中心

1、雜質(zhì)研究及案例分析,主講人：張玉琥講習(xí)組成員：于紅 成海平藥品審評(píng)中心 2011.5,提綱,一、前言二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小結(jié),一、前言,一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位二、存在的主要問題和差距,雜質(zhì)研究的重要地位,雜質(zhì)—任何影響藥物純度的物質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑本講主要討論有機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)來源—工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜

2、質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān),雜質(zhì)研究的重要地位,★保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要遵循的基 本原則★雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同 時(shí)也直接涉及到藥品的安全有效性 藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性 普通雜質(zhì)，控制純度—有效性,存在的主要問題和差距,★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；★雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對(duì)性

3、；★雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足；★忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系；★……,質(zhì)量研究主要問題分析,源自過渡期集中審評(píng)品種（2000個(gè)）,二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路,●相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則●雜質(zhì)譜分析●研究建立檢查方法●進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證●確定合理的雜質(zhì)限度●超過目標(biāo)限度時(shí)的考慮●仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)●雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系,相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則

4、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則ANDAs：Impurities in Drug Substances，F(xiàn)DAANDAs：Impurities in Drug Products，F(xiàn)DAQ2A Text on Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical Procedures：MethodologyQ3A (R) Impurities

5、in New Drug SubstancesQ3B (R) Impurities in New Drug Products,雜質(zhì)譜分析,★可能的雜質(zhì)★原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì)★原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物★制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,雜質(zhì)譜分析,★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪,雜質(zhì)譜分析,★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)

6、物例：羅庫(kù)溴銨中雜質(zhì)C,雜質(zhì)譜分析,★通過強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)?！锱c理論分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,雜質(zhì)譜分析,★研發(fā)過程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì)對(duì)超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源工藝雜質(zhì)？降解產(chǎn)物？其它來源？,雜質(zhì)譜分析,★參考信息：通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)EP、BP

7、、USP、JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì),雜質(zhì)譜分析,★參考信息： 通過被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（LC/MS等），對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析 應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ),研究建立檢查方法,★基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn) 明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特點(diǎn) 了解雜質(zhì)和藥物的特性

8、 充分的文獻(xiàn)調(diào)研 既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗(yàn) 方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充,研究建立檢查方法,例：氟哌利多注射液BP及USP均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)BP限度：?jiǎn)我浑s質(zhì)0.25％，總雜質(zhì)0.5％原料藥原國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，TLC法（除主斑點(diǎn)外不得有其它雜質(zhì)斑點(diǎn)）,TLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果 光照10天含量（UV法）下降10％，未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn) 影響因素、加速

9、和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)HPLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果 雜質(zhì)達(dá)7％以上 方法的比較研究顯示，TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查CP2010版，改用HPLC法,例：鹽酸舍曲林,有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G雜質(zhì)A:非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)B、C、D：工藝雜質(zhì)雜質(zhì)E（扁桃酸）：拆分試劑雜質(zhì)F：降解產(chǎn)物雜質(zhì)G：對(duì)映異構(gòu)體,例：鹽酸舍曲林采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì)針對(duì)不同雜質(zhì)，采用不同方法進(jìn)行控制HPLC法：雜質(zhì)E（拆分試

10、劑）0.2％GC法：雜質(zhì)C和D總量0.8％ 雜質(zhì)A、B、F均0.2％ 其它單一雜質(zhì)0.1％，總雜質(zhì)1.5%手性HPLC，雜質(zhì)G（對(duì)映異構(gòu)體）1.5％,充分的方法驗(yàn)證,靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等定量實(shí)驗(yàn)：關(guān)注和驗(yàn)證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度實(shí)驗(yàn)：至少應(yīng)關(guān)注和驗(yàn)證專屬性、檢測(cè)限、耐用性,充分的方法驗(yàn)證,專屬性研究原

11、料藥合成中間體、粗品等的分離度考察原料藥及其制劑的強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)制劑的輔料干擾實(shí)驗(yàn)雜質(zhì)加入實(shí)驗(yàn)和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進(jìn)行比較峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）,充分的方法驗(yàn)證,線性、定量限、檢測(cè)限等 采用雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特征，確定適宜的檢測(cè)波長(zhǎng)關(guān)注雜質(zhì)相應(yīng)因子,例：鹽酸左布比卡因注射液2,6-二甲基苯胺為毒性降解產(chǎn)物BP（布比卡因注射液）：對(duì)照品比色法，

12、400ppm上市同品種：采用HPLC雜質(zhì)對(duì)照品法研制產(chǎn)品：方法學(xué)研究未針對(duì)該已知雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證,確定合理的雜質(zhì)限度,核心是雜質(zhì)的安全性 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹） 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料 雜質(zhì)安全性研究資料 上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過進(jìn)行安全性研究樣品中雜質(zhì)量 被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)種類和水平（仿制藥）,確定合理的雜質(zhì)限度,原料藥雜質(zhì)限度..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則\化學(xué)

13、藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf,例：鹽酸帕羅西汀EP、USP收載，列出7個(gè)已知雜質(zhì)A-G HPLC法：控制雜質(zhì)A（去氟物）0.3％，其它單一雜質(zhì)0.1%，總雜質(zhì)不得過0.5％ 手性HPLC控制雜質(zhì)D（對(duì)映異構(gòu)體）不得過0.2％,例：鹽酸帕羅西汀雜質(zhì)G：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì)EP、USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過1ppm具體品種：根據(jù)采用的工藝進(jìn)行分析，是否存在該雜質(zhì)如果存在，

14、應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制，限度：不得過1ppm,超過目標(biāo)限度時(shí)的考慮,采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選） 完善精制方法 優(yōu)化合成工藝 控制原料及中間體的純度 變更合成路線 完善包裝及貯藏條件（針對(duì)降解產(chǎn)物） 完善制劑處方工藝（針對(duì)降解產(chǎn)物）進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究 采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑 采用分離的雜質(zhì)單體,超過目標(biāo)限度時(shí)的考慮,雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹..\..\化學(xué)藥

15、品指導(dǎo)原則\化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果等）目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品雜質(zhì)對(duì)比研究：重要的研究手段 前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過被仿品——試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)雜質(zhì)譜與被仿品一

16、致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過了被仿品——改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品——鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)——分析其產(chǎn)生原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下——若通過改進(jìn)工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進(jìn)行后續(xù)研究。,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜

17、與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)含量亦超過被仿品——改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平工藝路線：起始原料，中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等。,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)限度的確定 指導(dǎo)原則要求 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善） 被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 相關(guān)文獻(xiàn)資料,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與原料藥制備工藝研究

18、 制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝的可行性 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證需制備工藝相關(guān)信息的支持,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與制劑處方工藝研究 處方工藝對(duì)雜質(zhì)水平有重要影響 在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實(shí)際 上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受 雜質(zhì)研究是評(píng)價(jià)處方工藝合理可行性的重要依

19、據(jù) 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與穩(wěn)定性研究 雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容是貯藏條件選擇的重要依據(jù)穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評(píng)價(jià)制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定（在符合安全性要求的前提下）,三、案例分析,阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究鹽酸艾司洛爾注射液

20、雜質(zhì)分析,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,基本情況阿托伐他汀鈣（Atorvastatin Calcium）是一種人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，是臨床常用降血脂藥原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司（Pfizer）目前國(guó)內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國(guó)家新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) USP33、EP7.1收載原料藥,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)限度要求最大日劑量：口服80mg/天,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)控制方法比較,

21、阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)A（去氟阿托伐他?。╇s質(zhì)C（雙氟阿托伐他?。?、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物雜質(zhì)B（非對(duì)映異構(gòu)體）雜質(zhì)E（對(duì)映異構(gòu)體）降解產(chǎn)物：雜質(zhì)D（環(huán)氧化物）雜質(zhì)H（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物）EP中8個(gè)已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu),阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，然后縮合、脫保護(hù)、成鹽。在常規(guī)條件下前述8個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù)需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8

22、個(gè)已知雜質(zhì),阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,原料藥雜質(zhì)研究思路以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)方法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其它雜質(zhì)——達(dá)到研究目標(biāo)若雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求——完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。 若新雜質(zhì)不超過質(zhì)控限度

23、（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性 雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,制劑雜質(zhì)研究思路應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì)D）外，尚有其它降解產(chǎn)物。EP、USP等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的對(duì)比研究對(duì)評(píng)價(jià)雜質(zhì)檢查方法及限度合理性的尤其重要,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,申報(bào)品種

24、的雜質(zhì)研究情況已有多家企業(yè)申報(bào)，研究工作的系統(tǒng)性和深入性參差不齊，有的品種差距較大有以下幾種情況僅按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了對(duì)映異構(gòu)體檢查在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，對(duì)各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進(jìn)行了研究與控制，并與上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比。,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,制備工藝：（2β，3α，5α，16β，17β）-16-（1-吡咯烷基）-2-（4-嗎啉基）-雄甾-3，17-二醇 （雄甾二醇）為起始原料，對(duì)17位進(jìn)行酰

25、化得到雄甾醇單醋酸酯，再與烯丙基溴反應(yīng)成鹽。雄甾二醇的合成：以雄甾-2-烯-17-酮為起始原料，經(jīng)?；h(huán)氧化、加成、開環(huán)等反應(yīng)制得,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,EP/BP收載，共列出8個(gè)已知雜質(zhì)..\..\藥品注冊(cè)資料\羅庫(kù)溴銨原料及制劑\羅庫(kù)溴銨申報(bào)資料\羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)結(jié)構(gòu).docHPLC法，控制雜質(zhì)A不得過0.2％；雜質(zhì)B，雜質(zhì)C不得過0.3％；雜質(zhì)D、E、F、G、H不得過0.1％；其他單一雜質(zhì)不得過0.1％；總雜質(zhì)不得過1.5％雜質(zhì)

26、譜分析在前述合成工藝下，EP中的八個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn)雜質(zhì)A、B、D、E、F、G 工藝雜質(zhì)雜質(zhì)C、H：工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì),羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況品種1采用EP色譜條件，實(shí)測(cè)最大雜質(zhì)約2.1％，總雜質(zhì)約2.6％。未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個(gè)雜質(zhì)3.0％，總雜質(zhì)5.0％品種2參照EP色譜條件，實(shí)測(cè)最大雜質(zhì)約1.7％，總雜質(zhì)約2.4％，未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個(gè)雜質(zhì)3.5％，總雜質(zhì)5.0％存在問題

27、雜質(zhì)研究不深入：未進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，未進(jìn)行方法驗(yàn)證，雜質(zhì)限度缺乏依據(jù),羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況品種3采用EP色譜條件，對(duì)雜質(zhì)A、G、C進(jìn)行了方法學(xué)研究品種4對(duì)EP色譜柱進(jìn)行了變更，對(duì)雜質(zhì)A、B、C、F、G進(jìn)行了方法學(xué)研究存在問題雜質(zhì)譜分析不充分，方法學(xué)驗(yàn)證不完善。應(yīng)參考EP，至少對(duì)八個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行研究。,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,基本情況為β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用藥物之一原研發(fā)企業(yè)為百特公司國(guó)內(nèi)外

28、均已上市，劑型為注射液目前國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品為仿制產(chǎn)品原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均未收入藥典（中國(guó)藥典及國(guó)外藥典）,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)原料藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-232)-2003-ZTLC法，雜質(zhì)不得過1.0％注射液國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-272）-2003Z未控制有關(guān)物質(zhì),鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析本品原料藥為苯丙酸甲酯衍生物，酯類藥物易水解，在水溶液不穩(wěn)定，主要降解產(chǎn)物為酯鍵水解產(chǎn)物。,鹽酸艾司洛

29、爾注射液雜質(zhì)研究,進(jìn)一步分析通過文獻(xiàn)調(diào)研，該雜質(zhì)是鹽酸艾司洛爾在體內(nèi)代謝產(chǎn)物，無安全性問題對(duì)比研究對(duì)試制的注射液進(jìn)行了檢驗(yàn)，顯示貯藏期間水解產(chǎn)物增加比較明顯；經(jīng)對(duì)比研究，原發(fā)廠產(chǎn)品中該雜質(zhì)含量也比較高。限度確定根據(jù)對(duì)比研究結(jié)果，參照原發(fā)廠產(chǎn)品中該已知雜質(zhì)水平及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該已知雜質(zhì)限度,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,其他雜質(zhì)另外在制劑中檢出了超過0.2％（鑒定限度）的另一雜質(zhì)，該雜質(zhì)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中未見增加。

30、分析來源：系由原料藥引入，所用原料藥中存在該雜質(zhì)，含量與制劑中一致。后續(xù)措施——鑒定結(jié)構(gòu)，并分析原料藥制備工藝，證實(shí)為工藝雜質(zhì)?！獙?duì)原料藥進(jìn)行了精制處理，使該雜質(zhì)含量降低至0.15％以下。,四、小結(jié),雜質(zhì)研究中存在的主要問題雜質(zhì)譜未分析或分析不到位，致雜質(zhì)研究缺乏針對(duì)性研究所用方法不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質(zhì)，或未進(jìn)行充分的檢查方法比較、優(yōu)選和驗(yàn)證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù)

31、，忽視雜質(zhì)的歸屬和安全性論證，切實(shí)保證藥品的質(zhì)量和安全性仿制藥需要充分關(guān)注與被仿產(chǎn)品的雜質(zhì)對(duì)比研究。關(guān)注被仿產(chǎn)品的合理選擇若雜質(zhì)種類或含量超出預(yù)期，建議首先考慮完善原料藥制備工藝、制劑處方工藝，降低雜質(zhì)水平,需要進(jìn)一步加強(qiáng)雜質(zhì)研究的深入性、系統(tǒng)性充分重視雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究進(jìn)一步工作的基礎(chǔ)重視方法的優(yōu)選、比較研究，重視方法的驗(yàn)證研究。即使采用藥典等收載的公認(rèn)方法，也應(yīng)進(jìn)行適用性驗(yàn)證，切實(shí)保證方法的可行性重視雜質(zhì)限度