化藥品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評具體要求

1、化藥品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評具體要求,1,主要內(nèi)容一、概述二、原料藥生產(chǎn)工藝部分三、制劑處方工藝部分四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分五、穩(wěn)定性研究部分,2,一、概 述,藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓：藥品技術(shù)的所有者按照國家規(guī)定的要求，將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程。目的：在保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控前提下，促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動，鼓勵產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化，規(guī)范藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注

2、冊行為。,3,法規(guī)基礎(chǔ)：中華人民共和國藥品管理法及其實(shí)施辦法藥品注冊管理辦法《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》（518號文）《關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項的通知》（38號文）《關(guān)于實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知》（101號文）…技術(shù)要求：“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知”(國食藥監(jiān)注[2010]387號)《已上市化學(xué)藥品變更研究的

3、技術(shù)指導(dǎo)原則》…,4,概 述,,5,基本要求：（38號文、101號文）技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)不降低技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量一致（不降低）技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程不得涉及CFDA審評審批事項內(nèi)容的變更修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)改變影響藥品質(zhì)量的原料藥生產(chǎn)工藝改變影響藥品質(zhì)量的制劑處方和生產(chǎn)工藝…,概 述,與藥品相關(guān)的各種改變都可能與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)產(chǎn)地發(fā)生了改變受讓方與轉(zhuǎn)讓方對產(chǎn)品理解、把握、經(jīng)驗積累方面的差異質(zhì)控理念與生產(chǎn)技術(shù)要求的發(fā)展安全性

4、有效性的新認(rèn)識受讓方與轉(zhuǎn)讓方知識、技術(shù)方面積累與生產(chǎn)習(xí)慣提升產(chǎn)品質(zhì)量、提高市場競爭力…,概 述,關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)讓中的變化,6,變更需要研究 風(fēng)險必須控制 Change may generate “risk”－變化可能產(chǎn)生“風(fēng)險”變更研究—針對擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗證工作每一項變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評估和驗證　變更的原因，變更的程度及對產(chǎn)品的影響 求證變更事項對產(chǎn)品質(zhì)量的影響　評估變更事項對產(chǎn)品安全性產(chǎn)生

5、的風(fēng)險 制定風(fēng)險控制的具體措施并進(jìn)行系統(tǒng)驗證　　…,概 述,7,8,二、原料藥生產(chǎn)工藝部分,生產(chǎn)工藝基本要求：詳細(xì)說明受讓方的工藝路線、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與轉(zhuǎn)讓方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性；提供轉(zhuǎn)讓方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等詳細(xì)資料。,9,生產(chǎn)工藝方面如有差異，應(yīng)說明理由，并提供相應(yīng)的研究資料，建議以列表的形式給出生產(chǎn)工藝的差異：,原料藥生產(chǎn)工藝,10,關(guān)注要點(diǎn)：1

6、、轉(zhuǎn)受雙方的生產(chǎn)工藝中的起始原料、工藝路線、試劑級別原則上應(yīng)保持一致，不允許發(fā)生變更。（518號文）,指導(dǎo)原則：按變更程度分類 Ⅰ類變更 Ⅱ類變更 Ⅲ類變更 I類變更：變更試劑、起始原料的來源 II類變更：變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) Ⅲ類變更：變更反應(yīng)條件、合成路線…,變更程度越大引發(fā)風(fēng)險越高,原料藥生產(chǎn)工藝,(1)變更試劑、起始原料的來源: 前提條件：不降低試劑、

7、起始原料的質(zhì)量。 　　技術(shù)要求：一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究驗證工作。　　 申報要求：說明變更的原因；列出新來源的具體單位及分析報告；對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗,原料藥生產(chǎn)工藝,11,(2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 前提條件：如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。　　 技術(shù)要求：提高了試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)對變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗

8、證?！　?申報要求：說明變更的原因新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗證提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后檢驗報告、圖譜對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗,原料藥生產(chǎn)工藝,12,（3）變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)　　　前提條件：不涉及最后一步反應(yīng)中間體;不導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低　　　技術(shù)要求：對試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求有所降低，但應(yīng)不會對該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響?！　　∩陥?/p>

9、要求：說明變更的原因及合理性制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗，記錄相關(guān)圖譜對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對比研究對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗,原料藥生產(chǎn)工藝,13,2、主要生產(chǎn)設(shè)備和條件、工藝參數(shù)一般不允許變更。 轉(zhuǎn)讓過程中因設(shè)備的具體情況對工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整，應(yīng)有充分的驗證性研究資料　如：采用不同的攪拌器，影響反應(yīng)的進(jìn)程或結(jié)晶的過程。,原料藥生產(chǎn)工藝,14,15,3、生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)有匹配性 原則上受讓方生產(chǎn)

10、規(guī)模應(yīng)在轉(zhuǎn)讓方規(guī)模的1/10～10倍之間。 超出范圍，應(yīng)重新對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)的合理性進(jìn)行驗證，提交充分的驗證資料。 如因規(guī)模變更需要對工藝參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，應(yīng)有充分的支持性數(shù)據(jù)，并進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)量對比。,原料藥生產(chǎn)工藝,16,4、明確過程控制要點(diǎn)及措施—關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍和界定過程。對轉(zhuǎn)受雙方生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝步驟和各工序的質(zhì)量控制指標(biāo)是否相同進(jìn)行評價，對關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的

11、確定依據(jù)以及合理性進(jìn)行評價。,原料藥生產(chǎn)工藝,關(guān)鍵步驟： 一般認(rèn)為，精制等操作步驟、較難控制的步驟為“關(guān)鍵步驟”。 關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）：某工藝參數(shù)的變化會對關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，因此應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測和控制，方可確保能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。 技術(shù)轉(zhuǎn)讓應(yīng)進(jìn)行整個生產(chǎn)工藝中各單元反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)界定和控制研究。,17,原料藥生產(chǎn)工藝,關(guān)鍵工藝參數(shù)的界定 關(guān)鍵工藝參數(shù)的指定是基于風(fēng)險的考慮，通過質(zhì)量風(fēng)險分析來進(jìn)行界定。有較高風(fēng)險水平的工

12、藝參數(shù)通常被指定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 關(guān)鍵工藝參數(shù)一般都會對API的CQAs產(chǎn)生重要影響，且具有較大的控制難度；對API的CQAs無影響的工藝參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)； 如果生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝的正常操作范圍（NORs）與經(jīng)證實(shí)的可接受范圍（PRA）接近，則可能被界定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。,18,原料藥生產(chǎn)工藝,19,關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定,,,原料藥生產(chǎn)工藝,20,水分和回流時間對中間體F降解的影響,參數(shù)范圍：水分不超過1.0%；回流時間1.5

13、~4h,關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定,E,F,,原料藥生產(chǎn)工藝,關(guān)鍵中間體控制應(yīng)列出轉(zhuǎn)讓前后生產(chǎn)工藝中的重要中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供中間體的質(zhì)量控制的合理性依據(jù)。 中間體的質(zhì)量控制范圍的合理性應(yīng)與終產(chǎn)品的CQAs的控制相關(guān)聯(lián)。 基于終產(chǎn)品的CQAs控制的需要，來制定中間體中相關(guān)項目的控制限度。,21,原料藥生產(chǎn)工藝,22,工藝驗證根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等要求，對生產(chǎn)過程工藝參數(shù)進(jìn)行驗證。（518號文）應(yīng)對受讓方

14、生產(chǎn)的至少3批樣品進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證，提供工藝驗證方案和工藝驗證報告。應(yīng)結(jié)合受讓方產(chǎn)品工藝的變化情況對工藝驗證結(jié)果進(jìn)行評價。 關(guān)注雙方生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變：如改變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、設(shè)備工作原理的差異、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模并進(jìn)行評價。 證明受讓方產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，均符合擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。,原料藥生產(chǎn)工藝,23,三、制劑處方和生產(chǎn)工藝部分,1、原輔料來源以文字或列表的形式提供受讓方產(chǎn)品中所用原輔

15、料的來源說明各原輔料來源與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品中的原輔料來源是否一致。 原料藥來源、輔料種類及來源一般不應(yīng)發(fā)生變更。如來源有變更，應(yīng)評價原料藥變更的合理性，如研究顯示轉(zhuǎn)受雙方樣品的質(zhì)量未發(fā)生變化，可予以認(rèn)可。,24,2、處方組成 以列表的形式給出轉(zhuǎn)受雙方的處方。,原則上受讓方產(chǎn)品的處方應(yīng)與轉(zhuǎn)讓方處方保持一致，不允許發(fā)生處方的變更。,制劑處方工藝,25,3、制劑生產(chǎn)工藝 詳細(xì)說明受讓方的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、過程控制

16、與轉(zhuǎn)讓方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性 提供轉(zhuǎn)讓方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料 。 制劑生產(chǎn)工藝原則上不允許發(fā)生變更；如有差異，應(yīng)說明理由，并提供相應(yīng)的研究資料,制劑處方工藝,26,關(guān)注要點(diǎn)：（1）主要生產(chǎn)設(shè)備和條件、工藝參數(shù)一般不允許變更。 如在轉(zhuǎn)讓過程中根據(jù)設(shè)備的具體情況對工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整，應(yīng)有充分的驗證性研究資料。,制劑處方工藝,27,（2）生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)有匹配性 原則上受讓方的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在轉(zhuǎn)讓方

17、規(guī)模的1/10～10倍之間。 如果超出該范圍，應(yīng)對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)的合理性進(jìn)行驗證，提交充分的驗證資料。 如因規(guī)模變更需要對工藝參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，應(yīng)有充分的支持性數(shù)據(jù)，并進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)量對比。,制劑處方工藝,28,（3）注射劑滅菌工藝： 不認(rèn)可無菌保證度不符合要求的注射液轉(zhuǎn)讓，如果注射劑的滅菌工藝不合理，應(yīng)在技術(shù)轉(zhuǎn)讓的同時對滅菌工藝進(jìn)行變更。 如：原將滅菌工藝為105℃滅菌30分鐘，技術(shù)轉(zhuǎn)讓時，應(yīng)變

18、更為115℃滅菌30分鐘等F0≥8的的滅菌工藝。,制劑處方工藝,29,4、關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍和界定過程。 對轉(zhuǎn)受雙方生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝步驟和各工序的質(zhì)量控制指標(biāo)是否相同進(jìn)行評價，對關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性進(jìn)行評價。,制劑處方工藝,30,5、工藝驗證 應(yīng)對受讓方生產(chǎn)的至少3批樣品進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證，提供工藝驗證方案和工藝驗證報告。 應(yīng)結(jié)合受讓方產(chǎn)

19、品工藝的變更情況對工藝驗證結(jié)果進(jìn)行評價。 關(guān)注轉(zhuǎn)受雙方的生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變，如改變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模并進(jìn)行評價；證明受讓方產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，均符合自擬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。,制劑處方工藝,工藝驗證的基本要素：批號、批量、生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍中間體控制各項檢測的抽樣方法及計劃檢測方法驗證結(jié)果,31,制劑處方工藝,

20、工藝驗證的重點(diǎn)關(guān)注：1、工藝驗證的時間、場所、設(shè)備情況2、生產(chǎn)工藝描述：應(yīng)包括詳細(xì)的工藝步驟和參數(shù)的控制3、工藝驗證的批次和批量：至少為連續(xù)生產(chǎn)的三批；批量與擬定商業(yè)化規(guī)模匹配；批量與設(shè)備相適應(yīng),32,制劑處方工藝,eg.工藝驗證的批量應(yīng)與設(shè)備的生產(chǎn)能力相匹配風(fēng)險：無法模擬真實(shí)生產(chǎn)的狀態(tài),33,制劑處方工藝,重點(diǎn)關(guān)注：4、工藝驗證內(nèi)容：驗證項目應(yīng)依據(jù)確立的關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)范圍以及變更內(nèi)容合理設(shè)置驗證內(nèi)

21、容與工藝研究情況相匹配，結(jié)合工藝研究和結(jié)論開展相應(yīng)的工藝驗證；對關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測；對中間體和終產(chǎn)品進(jìn)行檢測；說明取樣計劃、評價指標(biāo)、檢測結(jié)果；對出現(xiàn)偏差時的分析溯源方法及控制偏差的措施,34,制劑處方工藝,重點(diǎn)關(guān)注：5、評價方法科學(xué)可行；評價指標(biāo)能夠科學(xué)反映工藝和質(zhì)量情況。6、驗證結(jié)論：擬定的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制措施是否可行；確定的關(guān)鍵工藝條件、關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)（范圍）是否合理可行；如果出現(xiàn)偏

22、差，是否進(jìn)行了分析，控制措施是否可行。,35,制劑處方工藝,滅菌工藝驗證基本要求：終端滅菌工藝： 1、滅菌前微生物污染水平測定：參考控制限度為100CFU/100ml（小容量注射液） 2、熱分布和熱穿透試驗：驗證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗中各溫度探頭測定結(jié)果，恒溫階段溫度差異和波動，熱穿透試驗的F0測定結(jié)果。 熱分布試驗重點(diǎn)關(guān)注空載和滿載熱分布試驗，小水針可不進(jìn)行熱穿透試

23、驗。 3、微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗結(jié)果。,36,制劑處方工藝,滅菌工藝驗證基本要求：無菌生產(chǎn)工藝：1、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證： 培養(yǎng)基種類 灌裝批次 灌裝量 檢驗結(jié)果 其他內(nèi)容：培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質(zhì)量控制、最差條件設(shè)計、試驗頻次等，目前尚未強(qiáng)制要求。,37,制劑處方工藝,2、除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證：濾膜完整性控制微生物截留研究

24、濾器相容性研究—析出物研究、化學(xué)兼容性研究、藥液吸附研究審評關(guān)注：①過濾前后的濾膜完整性測試：提供具體測定方法和結(jié)果；②微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗結(jié)果；③普通溶液型注射液：濾器供應(yīng)商是否進(jìn)行了濾器相容性研究，是否提供了供應(yīng)商總結(jié)性的報告；特殊的注射液：是否進(jìn)行了藥液與濾器的相容性研究?！?38,制劑處方工藝,39,6、包裝材料和容器,列出轉(zhuǎn)受

25、雙方產(chǎn)品所用的包裝材料/容器，并說明新產(chǎn)地產(chǎn)品的包材/容器與原產(chǎn)地使用的包材是否一致。原則上不允許對包裝材料/容器進(jìn)行變更。直接接觸藥品包材須符合CFDA目前相關(guān)要求,制劑處方工藝,三、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分說明該品種現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。考慮產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓的同時，是否有必要對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。如不修訂，說明該標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平，并研究證明該標(biāo)準(zhǔn)對新產(chǎn)地產(chǎn)品的適應(yīng)性。如有修訂，應(yīng)說明理由，提供相應(yīng)的研

26、究資料，并列表對比修訂前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（不包含在38號文范圍）。以經(jīng)驗證的標(biāo)準(zhǔn)方法對轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研（或原產(chǎn)地）產(chǎn)品進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量對比研究。,40,轉(zhuǎn)讓中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可不修訂的基本考慮,1、對比論證：目前標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合當(dāng)前同（類）品種質(zhì)控要求3、研究驗證：目前標(biāo)準(zhǔn)對新產(chǎn)地產(chǎn)品相適應(yīng),質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),41,1、對比論證：目前標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn) 如果國內(nèi)外藥典或相

27、關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對同品種質(zhì)控要求（ CQAs：有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提高，應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典 注冊標(biāo)準(zhǔn) 國家相關(guān)規(guī)定 現(xiàn)行版ICH成員國藥典標(biāo)準(zhǔn) USP、BP/EP、JP 目前技術(shù)審評中對該品種的技術(shù)要求 …,,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),42,分析方法的研究與驗證對比本品標(biāo)準(zhǔn)與ICH成員國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)分析方法異同進(jìn)行全面的及針對性的研究與驗證相應(yīng)分析方法對相同多批樣品檢測結(jié)果的對比 差

28、異及分析…,,質(zhì)控水平的對比論證,必要時，與國內(nèi)外藥典同品種分析方法進(jìn)行效能和優(yōu)勢的試驗對比或?qū)Ρ日撟C,分析方法的研究與驗證,標(biāo)準(zhǔn)限度的論證與確定,項目設(shè)置情況對比,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),43,方法學(xué)對比研究與驗證的一般原則 檢測效能不低于國家標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典以及現(xiàn)行版ICH成員國藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法—專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確度等以及相同多批樣品的檢測結(jié)果 對比研究的支持性數(shù)據(jù)及圖譜、相關(guān)對比分析、說明或相關(guān)論證 檢出效

29、能的對比 專屬性、靈敏度、精密度… 相同多批樣品檢測結(jié)果的對比 檢出更多的雜質(zhì) 相同雜質(zhì)的檢出量更高 … 檢測數(shù)據(jù) 統(tǒng)計學(xué)差異 圖譜 … 科學(xué)分析—說明新方法對相應(yīng)檢測的適用性及優(yōu)勢,,體現(xiàn)適用性,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),44,,,,標(biāo)準(zhǔn)方法比USP的分離度更好，比EP分離出的雜質(zhì)峰更多，比ChP所用的分離時間更短，并達(dá)到了更好的分離效果,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),45,,分析方法雜質(zhì)檢出效能比較,質(zhì)量

30、研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),46,2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合當(dāng)前同品種質(zhì)控要求 關(guān)鍵質(zhì)控項目的設(shè)置 聚合物、分子量及其分布… 新的質(zhì)控理念 I類金屬雜質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)等的重點(diǎn)控制… 嚴(yán)格的限度范圍 現(xiàn)行版藥典、指導(dǎo)原則對相關(guān)雜質(zhì)的控制要求… 采用更先進(jìn)的分析技術(shù) 提高分析方法的專屬性 …,,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),47,3、研究論證：目前標(biāo)準(zhǔn)對新產(chǎn)地產(chǎn)品相適應(yīng) API設(shè)備、試劑來源等的變化

31、，輔料及其來源、制劑工藝的調(diào)整等也可能影響到雜質(zhì)譜、溶出特性等CQAs 應(yīng)評估檢測方法對轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的適用性及驗證：降解雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、難溶性口服固體制劑的溶出度 工藝特點(diǎn)、處方組成 產(chǎn)品上市后出現(xiàn)了新問題 對產(chǎn)品的新認(rèn)識 安全性 有效性 質(zhì)量可控性 新的質(zhì)控理念及要求已引進(jìn)到同類產(chǎn)品 …,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),48,現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對受讓方產(chǎn)地產(chǎn)品適應(yīng)性的研究與驗證系統(tǒng)且針對性的方法學(xué)研究與驗證藥物溶

32、出/釋放方法適應(yīng)性及驗證雜質(zhì)檢測方法適應(yīng)性考察特殊雜質(zhì)（聚合物、分子量及其分布…）檢測方法適應(yīng)性含量測定方法的適用性… 轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量的比較研究溶出/釋放行為考察雜質(zhì)譜對比研究特殊雜質(zhì)及質(zhì)量對比…,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),49,,釋放度/溶出度 　評價制劑批間質(zhì)量的一致性；指導(dǎo)新制劑的研發(fā)；在產(chǎn)品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所變更和生產(chǎn)工藝放大），評估藥品質(zhì)量和療效的一致性。區(qū)分能力

33、與敏感性儀器裝置介質(zhì)轉(zhuǎn)速取樣點(diǎn)釋放量測定法,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),50,51,1.介質(zhì)：,通常采用四種溶出介質(zhì)（pH：1.2～6.8，不超過8）： pH = 1.2的溶液； pH = 4.0醋酸鹽緩沖液；pH = 6.8磷酸鹽緩沖液； 水。難溶性藥物：十二烷基硫酸鈉（SDS）（≤0.5％）； 不推薦使用有機(jī)溶劑，可用標(biāo)準(zhǔn)化的或高純度的表面活性劑　　　FDA：不提倡使用有機(jī)溶劑，推薦SDS，但須證明其選擇和用量的合理性，即應(yīng)

34、考察對藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度。腸溶制劑：調(diào)釋制劑：…,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),52,介質(zhì)推薦原則：水性介質(zhì)，不提倡添加有機(jī)溶劑、不提倡使用純水難溶性藥物可選用表面活性劑，需經(jīng)研究確定最低且最佳的使用濃度滿足漏槽條件(至少3倍于藥物飽和濃度體積) ，通常 500、900或1000 ml pH最好與藥物的pKa一致：堿性的藥物不宜采用酸性的介質(zhì)，酸性的藥物不宜采用堿性的溶出介質(zhì)膠囊劑可能需要在介質(zhì)中

35、加入酶胃蛋白酶或胰酶，但應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否在人工胃液或人工腸液中加入酶，并充分證明其合理性。,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),53,2.溫度：37±0.5℃； 透皮貼劑 32℃。3.轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)籃法：50-100rpm；槳法一般為50-75rpm，不推薦≥ 100rpm；小杯法—不提倡采用。4.取樣時間與限度：單點(diǎn)：一般30min或45min，溶出度70%以上。雙點(diǎn)：溶解性不好、治療量與中毒量接近的制劑。 腸溶制劑：酸中（0.1

36、mol/L HCl ）2小時釋放≤10%，pH6.8磷酸緩沖液中，45min釋放大于70%。緩釋制劑：至少3個取樣點(diǎn)，起始點(diǎn)0.5～2小時，考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)（≈50%）確定釋藥特性、平衡釋放；終點(diǎn)（≥80%）考察釋藥是否基本完全。,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),54,轉(zhuǎn)讓前后釋藥行為對比研究與原研產(chǎn)品對比不同條件下的釋藥特征考察　充分了解釋放特性的一致性pH1.2鹽酸溶液、 pH4.0醋酸鹽緩沖液、 pH6.8磷酸鹽緩沖液、水

37、產(chǎn)品批內(nèi)均一性及批間重現(xiàn)性考察　考證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。　　單點(diǎn)測定值　平均數(shù)　RSD（早期≤20%、后續(xù)≤10% ）,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),雜質(zhì)控制理念的躍遷,,雜質(zhì)研究與控制,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),55,各種潛在雜質(zhì)及其可能的來源,基于QbD理念的雜質(zhì)控制策略,雜質(zhì)譜分析,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),56,雜質(zhì)譜概念的引入，進(jìn)一步厘清了雜質(zhì)研究與控制的基本思路以終為始 以源為始 避免了高風(fēng)險雜質(zhì)失控被動控制 主動控制

38、 實(shí)現(xiàn)了雜質(zhì)的根本控制個別控制 系統(tǒng)控制 全面掌控各種潛在雜質(zhì),質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),57,從雜質(zhì)譜分析入手，建立針對性分析方法—“以源為始”與“以終為始”,E.g.：某原料藥根據(jù)工藝路線進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，表明可能會產(chǎn)生具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物—但最初建立的分析方法未全部檢測到，鑒于其風(fēng)險程度，重新建立針對性方法檢出，在毒理學(xué)評估基礎(chǔ)上，進(jìn)行了嚴(yán)格控制（雜質(zhì)對照品法，ppm水平）。,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),58,在雜質(zhì)譜

39、分析指導(dǎo)下，從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭入手，優(yōu)化制定合理的物料控制、生產(chǎn)過程控制措施和包裝貯藏條件，從根本上優(yōu)化控制雜質(zhì)產(chǎn)生的因素，實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的有效控制。,雜質(zhì)譜分析—由“被動控制”到“主動控制”,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),59,,,,,,,雜質(zhì)譜分析—由“個別控制”到“系統(tǒng)控制”,60,,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--各種雜質(zhì)的系統(tǒng)控制,61,依據(jù)文獻(xiàn)報道（國內(nèi)外藥典等）鎖定基本雜質(zhì)依據(jù)制備工藝，分析潛在的工藝雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物 通過強(qiáng)制降解試驗

40、，驗證降解產(chǎn)物的存在與檢出與原研市售品的雜質(zhì)情況對比研究，明確雜質(zhì)異同…,雜質(zhì)來源的分析論證 —雜質(zhì)譜分析的切入點(diǎn),質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),62,,雜質(zhì)研究的基本思路,質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),63,五、穩(wěn)定性研究部分應(yīng)提供受讓方3批樣品的加速及長期留樣穩(wěn)定性考察資料，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，分析技術(shù)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的穩(wěn)定性有無差異。考察指標(biāo)是否全面，涵蓋雜質(zhì)、溶出度、含量等。加速和長期試驗條件、考察時間跨度

41、、取樣時間點(diǎn)…,64,根據(jù)變更對質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般應(yīng)采用3批受讓方樣品進(jìn)行6個月加速及長期留樣考察，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品對比考察。重點(diǎn)關(guān)注CQAs（溶出度、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量等）等項目的變化。非注射劑品種，如轉(zhuǎn)讓前后樣品均進(jìn)行了6個月加速試驗和至少6個月長期試驗，各項指標(biāo)與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無顯著差異，則可沿用變更前的有效期，但最長為24個月對于注射劑品種，滿足上述條件的，有效期定為12個月。如與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不一樣，則應(yīng)根據(jù)