放射修飾效應(yīng)

1、放射修飾效應(yīng),中山大學(xué)腫瘤防治中心 高遠(yuǎn)紅,我最棒,放射修飾效應(yīng),生物物理修飾效應(yīng) 劑量率效應(yīng) 高LET射線或重粒子修飾 時(shí)間、劑量、分次的修飾 化學(xué)修飾效應(yīng) 放射增敏劑 放射防護(hù)劑,一、生物物理修飾效應(yīng),（一）劑量率效應(yīng)劑量率分類： X或γ射線的劑量率是決定一個(gè)特定的吸收劑量的生物學(xué)后果的主要因素之一。劑量率分4類： (1) 非常低的劑量率： 照射長(zhǎng)達(dá)幾周、幾月，甚至幾年，主要用于放

2、射生物實(shí)驗(yàn)研究；（建筑材料）,(2) 低劑量率： 10-3~10-10Gy／min或0.1～1Gy/h的劑量率范圍，常用于組織間或腔內(nèi)照射，照射持續(xù)幾個(gè)小時(shí)或幾天；（125I：2.25、3.75、4.50 cGy/Hour),,(3) 高劑量率：1～10Gy／min的劑量率范圍， 是目前一般放療外照射所用的劑量率； 192銥; 直加: 300 ~ 700 cGy / Min）（4）超高劑

3、量率：109～1012Gy／min的劑 量率范圍，用μs或ns計(jì)算脈沖的照射，主 要用于放射生物實(shí)驗(yàn)研究 ；,劑量率效應(yīng)： 生物效應(yīng)：一般是指放射治療外照射所用的劑量率的范圍內(nèi)發(fā)生的效應(yīng)。在低LET射線放射治療中，劑量率效應(yīng)是決定某一特定劑量所產(chǎn)生一系列生物學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。 劑量率效應(yīng)：隨著劑量率的降低和照射時(shí)間的延長(zhǎng)，通常某一特定劑量的生物效應(yīng)將會(huì)降低。 因此劑量率效應(yīng)出現(xiàn)對(duì)治療不利的局面

4、。,劑量率效應(yīng)的解釋：典型的劑量率效應(yīng)是在長(zhǎng)時(shí)間 的照射期間會(huì)出現(xiàn)SLDR（SDBR）；,曲線A是X射線一次照射的存活線，曲線F是當(dāng)每個(gè)劑量都以多分次的小劑量D照射而獲得的，而兩次小劑量的間隔時(shí)間足以讓亞致死損傷修復(fù)，多分次小劑量基本接近于連續(xù)照射。,,,,,,,,劑量率效應(yīng),隨著劑量率的降低，存活曲線越來(lái)越平坦，外推數(shù)趨向1，即存活曲線直線部分下降坡度變得較平，平均致死劑量變大。因此，劑量率效應(yīng)實(shí)際上

5、導(dǎo)致了一個(gè)對(duì)治療不利的后果。劑量率效應(yīng)實(shí)際上主要是由于延長(zhǎng)照射，在照射過(guò)程中發(fā)生亞致死損傷修復(fù)的結(jié)果。不同類型細(xì)胞的劑量率效應(yīng)有很大的區(qū)別，這反映了細(xì)胞的亞致死損傷修復(fù)的能力。劑量率效應(yīng)主要發(fā)生在0.01～1Gy/min的劑量率范圍，高于或低于這個(gè)范圍，已基本不存在劑量率效應(yīng)。,反向劑量率效應(yīng) (the inverse dose rate effect) 與劑量率效應(yīng)不同，反向劑量率效應(yīng)是指當(dāng)劑量率降低時(shí)細(xì)

6、胞殺滅反而增高現(xiàn)象。 如圖示，S3 HeLa細(xì)胞系照射的劑量率從1.54Gy／h降至0.37Gy／h，提高了殺滅細(xì)胞的效應(yīng)，因此這一低劑量率幾乎與一次急性照射的效應(yīng)一樣有效。,反向劑量率效應(yīng),劑量率降低時(shí)，可殺滅更多的細(xì)胞。劑量率從1.54Gy／h降至0.37Gy／h提高了殺滅細(xì)胞的效應(yīng)。,,,1.54Gy/h,0.37Gy/h,,,,,反向劑量率效應(yīng),在1.54Gy／h的劑量率照射后，細(xì)胞被“凍結(jié)”于細(xì)胞周期的不

7、同時(shí)相而不前進(jìn)。當(dāng)劑量率降低至0.37Gy／h時(shí)，細(xì)細(xì)胞進(jìn)入并被阻滯于放敏感的細(xì)胞周期G2期。因此，持續(xù)低劑量率照射時(shí)，一個(gè)原來(lái)非同步化的細(xì)胞群體變成了一個(gè)G2期的群體。,,一句話小結(jié)：劑量率效應(yīng),隨著劑量率降低，照射時(shí)間延長(zhǎng)，生物效應(yīng)降低，對(duì)治療不利，但也有例外。,一、生物物理修飾效應(yīng),（二）高LET射線或重離子修飾 LET（1inear energy transfer，傳能線密度） 單位長(zhǎng)度上的能量轉(zhuǎn)換低LE

8、T射線：LET值100keV／μm，包括中子、質(zhì)子、α粒子、碳離子等，α粒子的LET值為100keV／μm。,原子: 帶正電的原子核+帶負(fù)電的核外電子構(gòu)成;是個(gè)空心球體原子核: 帶正電荷的質(zhì)子+不帶電荷的中子構(gòu)成，質(zhì)子數(shù)=電子數(shù)，原子的質(zhì)量: 中子的個(gè)數(shù) + 質(zhì)子的個(gè)數(shù),1、相對(duì)生物效應(yīng) (RBE，relative biological effectiveness) 即使照射劑量相等，不同性質(zhì)射線所產(chǎn)生的生物

9、效應(yīng)并不完全相同。為了比較不同射線的這一特性，提出了相對(duì)生物效應(yīng)的概念。 相對(duì)生物效應(yīng)：產(chǎn)生相同生物效應(yīng)所需的250KV-X線劑量與所試驗(yàn)射線的劑量之此，即： 相對(duì)生物效應(yīng) = 產(chǎn)生某一生物效應(yīng)所需要250KV-X 線的劑量 / 產(chǎn)生相同生物效應(yīng)所需試驗(yàn)射線的劑量,2、氧增強(qiáng)比(OER，oxygen enhancement ratio) 氧在細(xì)胞對(duì)電離輻射的效應(yīng)過(guò)程中起到非常重要的作用。人們把氧在放射線和生物體

10、之間相互作用中所起的作用，稱為氧效應(yīng)。 為了定量地評(píng)價(jià)氧效應(yīng)，提出了氧增強(qiáng)比的概念，即在乏氧及空氣情況下達(dá)到相等生物效應(yīng)所需的照射劑量之比，稱為氧增強(qiáng)比，通常用其來(lái)衡量不同射線氧效應(yīng)的大小。,LET與相對(duì)生物效應(yīng)、氧增強(qiáng)比的關(guān)系,T1腎細(xì)胞在低LET（X線、γ線）， OER在2.5~3.0之間；隨著LET↑，開始時(shí)OER 下降得較慢，而到LET超 過(guò)約60 keV／μm時(shí)，OER 迅速下降，在LET升至2

11、00 keV／μm時(shí)OER為1；隨著LET ↑ ，RBE開始緩 慢上升，當(dāng)達(dá)到約60 keV／μm時(shí)，RBE迅速上升,,,（二）高LET射線或重離子修飾,高LET射線劑量分布物理學(xué)特點(diǎn)： 具有Bragg峰 峰以外及皮膚入射處劑量很小 峰的位置及體積可以調(diào)節(jié) 橫向散射小,1915年諾貝爾獎(jiǎng),（二）高LET射線或重粒子修飾,高LET射線生物學(xué)特點(diǎn)：相對(duì)生物效應(yīng)(RBE)高；致死性損傷（SLD）比潛在損傷（PLD）

12、及亞致死損 傷（SLD）高，損傷修復(fù)差；高LET射線照射后的細(xì) 胞存活曲線比低LET射線照射后細(xì)胞存活曲線陡，且 肩區(qū)小；氧增強(qiáng)比(OER)小；對(duì)細(xì)胞周期的放射敏感性依賴小；,高LET射線相對(duì)生物效應(yīng)較高，加上劑量分 布上的優(yōu)勢(shì)，特別是峰區(qū)的RBE高于坪區(qū)，使 得高LET射線的優(yōu)勢(shì)較低LET射線更加突出。不同高LET射線或重離子的物理學(xué)及生物學(xué)特點(diǎn)不一：中子：具有較高生物學(xué)特性而無(wú)Bragg峰；質(zhì)子：劑量

13、分布優(yōu)勢(shì)大而無(wú)生物學(xué)優(yōu)勢(shì)；負(fù)介子、碳、氖：具有上述物理學(xué)分布和 生物學(xué)兩大優(yōu)勢(shì)；,高LET射線或重離子臨床應(yīng)用前景,快中子治療臨床應(yīng)用 快中子曾是研究最深入、臨床經(jīng)驗(yàn)積累較多 與X線、γ線相比，快中子有以下幾個(gè)方面的 放射生物學(xué)特性的優(yōu)勢(shì)： ①快中子的OER低； ②快中子照射后沒有或很少亞致死損傷修復(fù)， 細(xì)胞存活曲線肩區(qū)?。?③快中子照射后沒有潛在致死

14、損傷修復(fù)； ④快中于對(duì)細(xì)胞增殖周期不同時(shí)期細(xì)胞的放射 敏感性差別影響較小。,經(jīng)過(guò)對(duì)快中子放射生物學(xué)的進(jìn)一步研究， 特別是一些臨床研究的結(jié)果，目前對(duì)快中 子的適應(yīng)證及無(wú)效病種已有較清楚認(rèn)識(shí)： 療效最好：腮腺惡性腫瘤， 其 次：前列腺癌C及D期、 軟組織瘤、骨肉瘤、 局部晚期頭頸部癌、 直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、

15、 副鼻竇腺樣囊性上皮癌、 黑色素瘤,╳,快中子的臨床前景,由于快中子有良好的生物學(xué)特性，而無(wú)明顯的物理學(xué)優(yōu)勢(shì)，因此對(duì)腫瘤組織和正常組織均造成嚴(yán)重?fù)p傷，因此現(xiàn)在基本放棄了快中子的臨床使用。,×,質(zhì)子治療臨床應(yīng)用,Robert Wilson (1914-2000)Fermi 國(guó)家加速器實(shí)驗(yàn)室第一任負(fù)責(zé)人,使用質(zhì)子用于醫(yī)療治療的想法始于1946年Robert Wilson在伯克利的研究。 R.R

16、.Wilson, Radiological use of fast protons, Radiology 47 (1946) 487,質(zhì)子治療臨床應(yīng)用,由于具有良好的物理特性，因此對(duì)腫瘤的損傷大，而對(duì)正常組織的損傷較??； 1954年在USA開始使用，目前全球廣泛使用 MD Anderson: 2臺(tái) 2004年，國(guó)內(nèi)第一臺(tái)，山東前景良好，但有爭(zhēng)議；（IMRT，TOMO）,質(zhì)子治療適應(yīng)癥腦和脊髓腫瘤包括：腦（脊）膜瘤、腦轉(zhuǎn)移

17、瘤、腦膠質(zhì)瘤、聽神經(jīng)瘤、垂體瘤、顱咽管瘤等。顱低腫瘤：脊索瘤和軟骨腫瘤。腦血管疾?。耗X動(dòng)脈畸形、海綿狀血管瘤等。其它腦部疾病：癲癇、帕金森氏癥、三叉神經(jīng)痛。眼部病變：脈絡(luò)膜黑色素瘤、視網(wǎng)膜黃斑病變、眼眶腫瘤。頭頸部腫瘤：鼻咽癌（原發(fā)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）、口咽癌等。腹部腫瘤：肺癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、腎癌、縱隔腫瘤、腹腔后腫瘤等。縱隔腫瘤及腹腔后腫瘤。盆腔腫瘤如：前列腺癌、子宮腫瘤、卵巢癌、脊索瘤、軟骨瘤等。兒童腫瘤：髓

18、母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及其他腦脊腫瘤、眼及眼眶腫瘤、顱底和脊索肉瘤、淋巴瘤、腹盆腔腫瘤等。,,M.D.Anderson Cancer CenterM.D.Anderson Proton Therapy Center,M.D.Anderson Cancer CenterM.D.Anderson Proton Therapy Center,重離子治療臨床應(yīng)用,重離子放療技術(shù),重離子是指比氦重的原子失去一個(gè)甚至全部核外電子的離子；重離子束

19、是指由加速器產(chǎn)生的荷能重離子束流，即重離子束射線。,1931年伯克利回旋加速器,重離子治療臨床應(yīng)用,由于具有良好的物理特性，也具有良好的生物學(xué)特性，因此對(duì)腫瘤損傷大的同時(shí)，很好地保護(hù)了正常組織； 1974年，USA開始試用，但沒用于臨床 目前四個(gè)國(guó)家：日、德、意、中 2009年：5000多例 2009年，國(guó)內(nèi)，中科院蘭州近代物理研究所 8批次，102例，淺層腫瘤,重離子治療臨床應(yīng)用,中科院蘭州近代物理研究所

20、 同步加速器 重離子: 12C-Ion 能量: 430 MeV (~1000MeV) 治療深度: 25 cm,重離子治療適應(yīng)癥： 1）頭頸部腫瘤； 2）中樞神經(jīng)瘤； 3）肺癌； 4）肝細(xì)胞癌； 5）前列腺癌； 6）骨及軟組織瘤； 7）子宮頸癌； 8）直腸癌； 9）胰腺癌。,兵庫(kù)質(zhì)子和碳離子治療系統(tǒng),日本目前已有兵庫(kù)縣重離子束醫(yī)療中心、

21、若狹灣高能研究中心等6家醫(yī)院或中心具有醫(yī)用質(zhì)子/重離子放療系統(tǒng)。,重離子放療技術(shù)在國(guó)外的發(fā)展,日本國(guó)立放射醫(yī)學(xué)研究所（NIRS）建立側(cè)重于重離子治癌研究的HIMAC裝置，配有3個(gè)治療室，并建立附屬醫(yī)院，至今已用碳離子治療4000余位患者。,NIRS：水平束、垂直束和水平及垂直束三個(gè)治療室。掃描方式為被動(dòng)式掃描，部分腫瘤的局部控制率較低。,重離子治癌：可能是未來(lái)放療最好的工具,,生物物理修飾效應(yīng),（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,1、生物效

22、應(yīng)依賴于劑量分布與時(shí)間和分次的關(guān)系；2、當(dāng)分次數(shù)增加和總療程時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，則照射的生 物效應(yīng)減低；如果此時(shí)要獲得一個(gè)與常規(guī)分割相 當(dāng)?shù)奶囟ㄐ?yīng)，就必須增加照射劑量；3、當(dāng)兩種組織受同樣劑量照射后，分次數(shù)和總療程 時(shí)間的不同可導(dǎo)致不同的生物效應(yīng)，這稱之為時(shí) 間、劑量、分次的修飾；,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,分次放射主要目的是保護(hù)照射野內(nèi)的正常組織。分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：把一次劑量分成若干次時(shí)

23、，由于分次之間正常 晚反應(yīng)組織在分次之間亞致死損傷的修復(fù)，從而 保護(hù)了正常晚反應(yīng)組織；總治療時(shí)間足夠長(zhǎng)的情況下，由于早反應(yīng)組織 干細(xì)胞的再群體化，保護(hù)了正常早反應(yīng)組織；如果總治療時(shí)間太長(zhǎng)，腫瘤干細(xì)胞的再群體化， 也同時(shí)降低了的腫瘤（早反應(yīng)組織）治療效果；分次照射之間腫瘤組織的再氧合和腫瘤細(xì)胞的 再群體化，而起到“自身增敏”的效應(yīng)；,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,1、常規(guī)分次照射方案： 每日1次，每

24、次1.8-2.0Gy，每周5次； 總劑量由受照射腫瘤的病理形態(tài)、部位 及靶體積內(nèi)重要正常組織的耐受性決定； 近百年來(lái)放射治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)而得出的， 適應(yīng)于大多數(shù)的腫瘤； 某些情況下，必須考慮劑量/分次/時(shí)間；,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,2、總治療時(shí)間延長(zhǎng)： 一個(gè)分次照射方案的總治療時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，由于 分次照射之間的細(xì)胞再群體化，將可能導(dǎo)致放 射效應(yīng)的降低；為了在一個(gè)恒定的N分次照射方案中達(dá)到

25、一個(gè)特 定的生物學(xué)效應(yīng)，如果總治療時(shí)間延長(zhǎng)，就要 提高分次劑量；隨著總療程時(shí)間的延長(zhǎng)，等效劑量也要相應(yīng)增加；,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,臨床意義： 放射治療中最容易碰到的問(wèn)題是，一個(gè)分次照 射方案總治療時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)（如機(jī)器故障、因醫(yī) 學(xué)原因不得不中斷治療或分段治療），如何獲 得一個(gè)臨床較滿意的校正值。一般可根據(jù)延長(zhǎng) 的時(shí)間天數(shù)來(lái)計(jì)算；,頭頸部腫瘤（如喉癌）： 治療中斷3周，為達(dá)到相同的腫瘤控制率，

26、總劑量必須提高11%-12%的照射劑量以抵消腫瘤細(xì)胞的再增殖提示在治療中斷期間可能 發(fā)生了4-6個(gè)細(xì)胞倍增周期，并推算出成克隆細(xì)胞的 倍增時(shí)間為3.5-5天。 （補(bǔ)償劑量相當(dāng)： 0.5 - 0.6 Gy / 天）,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,頭頸皮膚和粘膜（早反應(yīng)組織）： 校正劑量0.3Gy/D 如分次量為2～3Gy時(shí)，總治療時(shí)間增加2周，則總劑量量應(yīng)增加約4Gy。這種校正值可用于中斷或延長(zhǎng)1-3周的情況，但不

27、能用于中斷太長(zhǎng)的情況（如超過(guò)10周），也不適應(yīng)于治療中斷或延長(zhǎng)小于1周的情況,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,3、超分割放射治療 (hyperfractionation)： 定義：在與常規(guī)分割方案相同的總治療時(shí)間內(nèi)，在 保持相同總劑量的情況下，每天照射2次或2次 以上，分次劑量降低，總劑量不變或增加； 目的：進(jìn)一步分開早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 的效應(yīng)差別；（SCLC） 優(yōu)點(diǎn)

28、：與常規(guī)分割方案相比：超分割放射治療在 早反應(yīng)相同或輕度增加的情況下，進(jìn)一步減 輕晚期反應(yīng)，而腫瘤控制與常規(guī)相同或更好；,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,超分割放射治療 EORTC（歐洲協(xié)作組）：22791#臨床試驗(yàn)方案 頭頸部腫瘤 比較：常規(guī)分割 / 超分割方案； 常 規(guī)：70Gy／7周，每周5X2Gy； 超分割：80.5Gy／7周，每天2X1.15Gy，每周5

29、天 結(jié)果：局部控制率、5年生存率：提高，40％-59％ 正常組織急性反應(yīng)： 較嚴(yán)重 正常組織的晚期反應(yīng)： 沒有增加,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,轉(zhuǎn)折劑量(flexure dose，Df)：指在劑量-效應(yīng)曲線開始出現(xiàn)有意義彎曲的 那點(diǎn)上的劑量。超分割放射治療可把每天照射 次數(shù)增加、分次劑量分得更小，以進(jìn)一步減輕正 常組織的晚期損傷，但分割劑量不能無(wú)限制地降 低，應(yīng)在

30、轉(zhuǎn)折劑量以上。實(shí)踐中轉(zhuǎn)折劑量是α/β比值的十分之一，即曲 線在該組織α/β比值的1／10處彎曲。早反應(yīng)組織的α/β是6-12Cy，晚反應(yīng)組織的α/β是1-5Cy，因此，早反應(yīng)組織的Df是0.6-1.2Cy，晚反應(yīng)組織Df是0.1-0.5Cy。,題外話：α/β比值的數(shù)學(xué)含義,X1 = αDX2 = βD2X1 = X2αD =βD2α/β= D,αD,βD2,,,α/β,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,4、加速治療 (acc

31、elerated treatment)： 定義：在1／2常規(guī)治療的總時(shí)間內(nèi)，通過(guò)一天照 射2次或2次以上的方式，給予與常規(guī)相同 的總劑量； 事實(shí)上，在臨床實(shí)踐中常因正常組織急性 反應(yīng)的限制，必須在治療期間有一個(gè)休息 期或降低總劑； 目的：抑制快增殖腫瘤細(xì)胞的再群體化；,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,加速治療 EORTC：22851#隨機(jī)前

32、瞻臨床研究 頭頸部腫瘤(不包括口咽癌) 常規(guī)治療方案：70Gy／35F/7周，每周5X2Gy 加速方案：72Gy／45次／5周，每次1.6Gy，每天3次 中間休息2周 研究結(jié)果：局控率提高15％ 生存率無(wú)明顯提高 正常組織的急性反應(yīng)明顯加重 晚期反應(yīng)增加（包括致死性并發(fā)癥） 結(jié)論：?jiǎn)渭兗铀僦委熤辉谔貏e小心的情況下才能被使

33、用！,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,5、連續(xù)加速超分割放射治療 (CHART) 主要目的：是使照射在盡可能短的時(shí)間內(nèi)完 成，以克服腫瘤再群體化這一治療不利的因素； CHART主要思路： 降低分次劑量以減輕晚期反應(yīng)； 縮短總治療時(shí)間以減少腫瘤的再增殖； 選擇最適時(shí)間必須同時(shí)考慮到正常組織 （尤其是皮膚和粘膜）的再群體化問(wèn)題；,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,連續(xù)加速超分割放射治療方案(CHART)

34、 36次／12天， 每天3次， 每二次間隔6小時(shí)， 每次1.4~1.5Gy， 總劑量50.4~54Gy， CHART與常規(guī)方案相比： 總劑量是非常低； 但療程非常短；,（三）時(shí)間、劑量、分次的修飾,目前，對(duì)CHART治療結(jié)果的評(píng)價(jià)： 1、因總治療時(shí)間短，腫瘤局部控制率是較好； 2、正常組織的急性反應(yīng)明顯，但高峰時(shí)間是在治 療完成以后； 3、因每次劑量較小，大部分晚期反應(yīng)是可以接受

35、； 4、但由6小時(shí)間隔時(shí)間對(duì)脊髓來(lái)說(shuō)太短，在50Gy時(shí) 出現(xiàn)嚴(yán)重的放射性脊髓??；,二、化學(xué)修飾效應(yīng),化學(xué)修飾劑 放射增敏劑 放射防護(hù)劑,化學(xué)修飾效應(yīng),化學(xué)修飾劑(chemical modifier)： 能改變哺乳類動(dòng)物細(xì)胞放射效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)類 放射增敏劑(radiosensitizer)----矛 選擇性地增強(qiáng)放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果， 而不影響正常組織的放射效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)； 放射防

36、護(hù)劑(radioprotector) ----盾 僅對(duì)正常組織有保護(hù)作用，而對(duì)腫瘤組織不具 有保護(hù)效應(yīng)或保護(hù)效應(yīng)相應(yīng)較小的化學(xué)物質(zhì)；,化學(xué)修飾效應(yīng),化學(xué)修飾劑臨床應(yīng)用條件： 必須對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有不同的效應(yīng)。 否則，藥物同等地影響腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞 的放射敏感性，就無(wú)法達(dá)到“修飾”臨床放射 效應(yīng)的目的；,定量評(píng)價(jià)化學(xué)修飾劑的修飾效應(yīng)參數(shù) （1）劑量修飾因子 (dose m

37、odifying factor，DMF) (2) 治療增益因子 （Treatment gain factor,TGF）,定量評(píng)價(jià)化學(xué)修飾劑的修飾效應(yīng) （1）劑量修飾因子(dose modifying factor，DMF)： 單純照射時(shí)產(chǎn)生某一特定生物效應(yīng)所需的照射劑量 與照射合并應(yīng)用修飾劑后產(chǎn)生相同生物效應(yīng)所需照 射劑量之比。放射增敏劑：又可稱為增敏比(SER） （s

38、ensitization enhancement ratio)放射防護(hù)劑： 防護(hù)系數(shù)(PF） （protection factor) 劑量減少系數(shù)（DRF) (dose reduction factor,化學(xué)修飾效應(yīng),SER = 單純照射時(shí)達(dá)到某一特定的生物效 應(yīng)的劑量 / 照射合并放射增敏劑

39、 后達(dá)到同樣生物效應(yīng)所需的照射劑量PF或DRF = 照射合并放射增敏劑后達(dá)到同樣 生物效應(yīng)所需的照射劑量 / 單純照 射時(shí)達(dá)到某一特定的生物效應(yīng)的劑量,定量評(píng)價(jià)化學(xué)修飾劑的修飾效應(yīng)(2) 治療增益因子（TGF）： 某一藥物對(duì)腫瘤與正常組織兩者間的不同效應(yīng)之比； 用于評(píng)價(jià)放射增敏劑或放射防護(hù)劑在臨床應(yīng)用的可行性； 增敏劑 TGF = SERtum / SERn

40、or 防護(hù)劑 TGF = DRFnor / DRF tum TGF > 1，才有臨床試驗(yàn)的可能,（一）放射增敏劑,目的： 通過(guò)放射增敏劑使腫瘤控制曲線向低劑量方向左移，而對(duì)正常組織并發(fā)癥的曲線則沒有影響或至少?zèng)]有太大的影響，最終達(dá)到把正常組織并發(fā)癥控制在能被接受的范圍內(nèi)，而又能提高腫瘤的控制率或治愈率。,,,,放射增敏劑,理想的放射增敏劑，同時(shí)具備以下特點(diǎn)：(1) 性質(zhì)穩(wěn)定、不易與其

41、他物質(zhì)起反應(yīng)；(2) 有效劑量時(shí)沒有毒性或毒性很低；(3) 易溶于水，便于給藥；(4) 僅對(duì)腫瘤細(xì)胞，尤其是乏氧細(xì)胞有較強(qiáng)的放射增敏作用；(5) 有較長(zhǎng)的生物半排出期，足以滲入整個(gè)腫瘤；(6) 常規(guī)分次治療中，較低的藥物劑量即有放射增敏的效果；目前尚未找到完全符合上述所有條件，并能正式用于臨床 的理想放射增敏劑。,,放射增敏劑的類型 (廣義),1．乏氧細(xì)胞增敏劑2. 生物還原性藥物3. 某些化療藥物4. 分

42、子靶向藥物5. 某些中藥制劑,放射增敏劑,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,①必需在正常組織耐受的濃度下，能選擇性地使乏氧細(xì)胞增敏； ②必需有一定的化學(xué)穩(wěn)定性，不會(huì)很快地被代謝而破壞； ③必需具有很好的水溶性或脂溶性，并且能彌散一定的距離； ④必需對(duì)細(xì)胞周期內(nèi)大部分時(shí)相內(nèi)的細(xì)胞都能起作用，尤其是處 于較早時(shí)相內(nèi)的細(xì)胞，因?yàn)榉ρ跫?xì)胞往往都被阻滯在Gl期； ⑤必需在常規(guī)

43、分次放療所用相對(duì)較低的分次劑量下能起作用；,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（1）Misonidazole (MISO)： MISO是2-硝基咪唑化合物，自1974年MISO問(wèn)世以來(lái)，各國(guó)放射生物實(shí)驗(yàn)室以各種研究方法，從不同水平作了大量的研究工作，證明它是一個(gè)有效的乏氧細(xì)胞增敏劑。在離體細(xì)胞有氧和乏氧條件下受X射線照射，l0mmol／L 濃度的MISO對(duì)乏氧細(xì)胞的放射增敏程度接近有氧細(xì)胞的放射敏感性，其增敏比可高達(dá)2.2-2.

44、5，這與氧的氧增強(qiáng)比極為接近,其作用超過(guò)甲硝唑近10倍。,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（1）Misonidazole (MISO)： MISO在較低劑量時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤的增敏效果也較強(qiáng)。如小鼠乳腺腫瘤單次照射時(shí)，控制50%的腫瘤需要43.8Gy的照射劑量，但如在照射前30min給MISO (1mg／g體重)，則達(dá)到腫瘤50％的腫瘤控制只需要24.1Gy的照射劑量，這相當(dāng)于增強(qiáng)比為1.8； 分次照射方案中，大部分實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤在分次照

45、射間有一定程度的再氧合，因此增強(qiáng)比要比單次照射時(shí)的?。?1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（1）Misonidazole (MISO)： MISO除能使乏氧細(xì)胞增敏外，還具有細(xì)胞毒作用; 乏氧細(xì)胞在MISO 5mmol／L濃度下幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就可以被殺死，而對(duì)有氧細(xì)胞則需要更長(zhǎng)的時(shí)間。 MISO的細(xì)胞毒作用有很強(qiáng)的溫度依賴性，當(dāng)溫度僅升高幾度時(shí)，其細(xì)胞毒作用就能明顯地增強(qiáng)。,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（1）Misonid

46、azole (MISO)： 很多國(guó)家進(jìn)行了大量的III期臨床試驗(yàn)， 頭頸部腫瘤、肺癌、子宮頸癌、腦腫瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤、食管癌、膀胱癌以及其它部位腫瘤； MISO對(duì)頭頸部鱗癌有一定的增敏效果，能提高腫瘤局部控制率；,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（1）Misonidazole (MISO)： 英國(guó)Dische綜合了MISO臨床試驗(yàn)結(jié)果，28組觀察病例中僅有6組顯示輕微的增敏作用，而其中5組為頭頸部腫瘤；

47、 歐美三大臨床研究協(xié)作組(RTOG，MRC，EORTO)總結(jié)了3574例隨機(jī)分組研究資料，其中一半的病例使用了MISO，另一半病例為對(duì)照組，然而結(jié)果均無(wú)明顯的放射增敏作用。,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（1）Misonidazole (MISO)： 臨床試驗(yàn)結(jié)果明顯不如體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，主要原因： ①中樞神經(jīng)毒性導(dǎo)致試驗(yàn)期間用藥中斷或減量； MISO主要副反應(yīng)是末梢神經(jīng)炎，它是劑量限制毒性，使

48、 在分次治療的整個(gè)療程中無(wú)法達(dá)到足夠的藥物劑量水 平，以致腫瘤內(nèi)達(dá)不到增敏所需的藥物濃度； ②人體組織中存在內(nèi)源性放射防護(hù)物質(zhì)，如還原性谷胱甘 肽，它能與電離輻射產(chǎn)生的自由基發(fā)生作用，減弱了 MISO的放射增敏作用；,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（2） Etanidazole ( Eta、SR-2508) 合成的硝基咪唑的酞胺衍生物 化學(xué)名稱：1-2硝基-羥乙基乙酰胺。

49、 硝基的位置決定其電子親和力和放射增敏性質(zhì)，側(cè)鏈決定藥物動(dòng)力學(xué)和藥物毒性。 MISO、Eta都是2-硝基咪唑，由于側(cè)鏈組合的改變，Eta是親水性的，因此它不通過(guò)血腦屏障，從而神經(jīng)毒性較少,,,,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（2） Etanidazole 與MISO相比，Eta的毒性較小，其原因: ① Eta有較短半衰期 一方面，二者具有相同的藥物濃度峰值，它們的增敏效應(yīng)沒有區(qū)別；另一方面，較短的半衰期，毒性也

50、較??； ② Eta脂水分配系數(shù)小 脂水分配系數(shù)反映藥物在水和脂肪內(nèi)的溶解度 MISO的脂水分配系數(shù)約為0.4，意味著它能溶解于水和脂肪，因此MISO廣泛的分布于所有的組織，同時(shí)MISO的腫瘤血清之比和腦血清之比都接近1，即意味該藥廣泛分布于幾乎全身所有的組織； Eta更為親水性，脂水分配系數(shù)0.04，且不通過(guò)血腦屏障，因此腦-血清比下降，比MISO小10倍；而腫瘤-血清比仍接近1；,,1．乏氧細(xì)

51、胞增敏劑,（2） Etanidazole ( Eta、SR-2508) 等濃度下，Eta的放射增敏作用與MISO基本一致； 等毒副反應(yīng)用劑量下，Eta放射增敏效果明顯優(yōu)于 MISO，Eta的ER為1.96，而MISO僅為1.43; 等神經(jīng)毒性下，人類腫瘤內(nèi),Eta增敏效果至少是于 MISO的7.5倍; 因此，在常規(guī)分次治療時(shí)，腫瘤乏氧細(xì)胞應(yīng)該得到 較高的放射增敏效果.,,1．乏氧細(xì)胞增敏

52、劑,（2） Etanidazole 不足之處:由于Eta從血漿及腫瘤中清除較快，使給藥后 進(jìn)行照射的時(shí)間受較大的限制;低親脂性的特點(diǎn)，口服吸收不如MISO;,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（2） Etanidazole (SR-2508) I、Ⅱ期臨床試驗(yàn) Eta在人體可用的劑量是MISO的3倍， 劑量限制毒性也是末梢神經(jīng)障礙， 但達(dá)到毒性所需要的藥物濃度比MISO高得多； .

53、,,1．乏氧細(xì)胞增敏劑,（2） Etanidazole (SR-2508)--- Ⅲ期臨床試驗(yàn) 晚期頭頸部腫瘤、肺癌、子宮頸癌 1997年,27個(gè)歐洲腫瘤治療中心 374例 頭頸部腫瘤患者 試驗(yàn)方法: 隨機(jī)分二組 常規(guī)放療組: 66-74Gy／33-37次 增敏組: 常規(guī)放療 + Eta （Eta 2g／m2，每周3次,共服17次）最終

54、結(jié)果未能證明: 常規(guī)頭頸腫瘤放療時(shí), Eta對(duì)頭頸 N0-Nl腫瘤有好處;對(duì)于Eta臨床應(yīng)用前景評(píng)價(jià)，仍有待于今后更多臨床研究;,,2．生物還原性藥物(bioreductive drugs) 生物還原劑在乏氧條件下被還原成一類藥物，其作用比原先化合物更為活躍； 生物還原性劑是指能在細(xì)胞內(nèi)形成活躍的細(xì)胞毒制劑的一類化合物；,2．生物還原性藥物(bioreductive drugs)三類生物還原劑在

55、臨床實(shí)驗(yàn)：①苯三氮環(huán)二氮氧化物：TPZ；②多功能硝基咪唑類： RSU1609；③苯醌類抗生素： MMC、POR、E09,等；臨床研究最多的生物還原劑： TPZ (Tirapazamine, SR4233，WIN59075, 3-amino-1,2,4-benzotriazine1,4-dioxide, TirazoneTM ),2．生物還原性藥物,（1） Tirapazami

56、ne （TPZ， SR4233）TPZ首先作為放射增敏劑而引入基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)，由于其獨(dú)特的選擇性乏氧細(xì)胞毒性，因此TPZ也被引入與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)及臨床研究。有關(guān)TPZ的臨床前基礎(chǔ)研究已進(jìn)行了大量的工作，近幾年來(lái)國(guó)外已有不少TPZ與放射治療或化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床I、II期試驗(yàn)的報(bào)告，少數(shù)治療中心正進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。,2．生物還原性藥物,（1） Tirapazamine （TPZ， SR4233） 美

57、國(guó)斯坦福國(guó)際研究組合成,,2．生物還原性藥物,（1） Tirapazamine （TPZ， SR4233） 作用機(jī)制： 乏氧情況下藥物代謝產(chǎn)生自由基，自由基與DNA等細(xì)胞大分子有很強(qiáng)的親和性，在某些酶（細(xì)胞色素酶P450）的作用下通過(guò)脫氫作用氧化DNA，形成與高LET輻射作用相似的DNA鏈斷裂、染色體畸變，從而引起細(xì)胞的死亡，同時(shí)TPZ自由基生成2電子還原產(chǎn)物SR4317而失活，SR4317可進(jìn)一步得到2個(gè)電子

58、形成無(wú)活性的SR4330；富氧情況下，TPZ自由基被去氧化形成TPZ，同時(shí)伴有過(guò)氧自由基的產(chǎn)生。,,TPZ 乏氧 TPZ TPZ自由基 SR4317 SR4330 某些酶（細(xì)胞色素酶P450） DNA等細(xì)胞大分子,,,,脫氫作用氧化DNA,DNA鏈斷裂

59、 染色體畸變 細(xì)胞死亡,,,,乏氧,,,,有氧,,失活,不同劑量的TPZ處理的離體培養(yǎng)中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞，其乏氧/有氧的毒性比約為100，如圖示； 而對(duì)來(lái)源于人的細(xì)胞系其乏氧/有氧的毒性比大約為20，可能是細(xì)胞內(nèi)酶的情況或水平不同之故;,,中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞處于有氧或無(wú)氧環(huán)境內(nèi)下不同濃度TPZ中1.5小時(shí)后的劑量效應(yīng)曲線,,TPZ修飾放化療機(jī)理,實(shí)體瘤中的乏氧細(xì)胞約占2%; 由于乏氧

60、細(xì)胞對(duì)非手術(shù)治療抗拒，因此乏 氧細(xì)胞成為實(shí)體瘤治療失敗的原因之一; TPZ能選擇性地殺傷乏氧細(xì)胞，而放射治療 及化學(xué)治療則殺傷非乏氧細(xì)胞，因此TPZ聯(lián) 合應(yīng)用放療或化療，可以提高實(shí)體瘤的治 療療效，起到協(xié)同的抗腫瘤作用;,2．生物還原性藥物,（1） Tirapazamine --- I期臨床試驗(yàn)放射治療：常規(guī)的療程及照射方法TPZ：靜脈滴注，每周三次，劑量范圍9-450mg/m2 Trotti A 等，40

61、例初治的晚期頭頸部腫瘤， 放療劑量：70Gy/7W， TPZ劑量：150 mg/m2，三次/W，共12次,35例（88%）接受了全部12個(gè)劑量，沒有發(fā)現(xiàn) TPZ增加了正常組織的急性放射反應(yīng);常見毒副反應(yīng)：肌肉痛性痙攣，消化道反應(yīng)(如食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等)，骨髓抑制，皮膚紅斑；劑量超出MTD時(shí)可出現(xiàn)耳毒性（聽力下降）。毒副反應(yīng)分級(jí):一般I-IIO，少數(shù)IIIO肌肉痛性痙攣出現(xiàn)最早，在14

62、 mg/m2 時(shí)即可出 現(xiàn)，且與劑量無(wú)明顯的相關(guān)性，硫酸奎寧能減 輕或緩解肌肉痛性痙攣的程度, Ondansetron可 以減輕或緩解惡心、嘔吐等癥狀。,I期臨床試驗(yàn)表明: TPZ與放射治療聯(lián)合應(yīng)用，劑量范圍在 220~390 mg/m2時(shí)毒副反應(yīng)可以耐受，沒 有出現(xiàn)危及生命安全的毒副反應(yīng)，TPZ也 沒有增加正常組織的急性放射反應(yīng)。,（1） Tirapazamine （TPZ， SR4233）,II

63、期臨床試驗(yàn) Del等，55例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 放射治療：60Gy/30f/6W，除1例外54例可評(píng)價(jià)， 毒副反應(yīng)：IVo 僅2例（4%，惡心1例、肌肉痛1例）， IIIO 9例（26%）， 療效：最長(zhǎng)隨訪時(shí)間14.4月， 總的中位生存時(shí)間（MST）為10.6個(gè)月， 53例隨訪6個(gè)月時(shí)有43例存活， 29例隨訪1年時(shí)6例存活；,（1） Tira

64、pazamine （TPZ， SR4233）,II期臨床試驗(yàn) Lee DT等，40例晚期頭頸部惡性腫瘤（III、IV期）， 放射治療：70Gy/35f/7W，除1例中途退出研究外39 例可評(píng)價(jià)，32例接受了全部12次劑量。 最常見的藥物毒副反應(yīng)： 肌肉痛性痙攣（77%） 惡心、嘔吐（62%），通常為I-IIO，

65、13例（33%）出現(xiàn)III-IVO毒性， 中位隨訪13個(gè)月，1年局部控制率64% 2年局部控制率59%,（1） Tirapazamine （TPZ， SR4233）,晚期頭頸部惡性腫瘤中，TPZ與放射治療聯(lián)合應(yīng)用盡管并發(fā)癥發(fā)生率較高（82%），但多數(shù)為I-IIO的反應(yīng)，病人能很好地耐受和接受。 TPZ由于其選擇性對(duì)實(shí)體瘤中乏氧細(xì)胞具 有殺傷效應(yīng)，其作用機(jī)制獨(dú)特，因此在 腫瘤治療中，預(yù)期

66、有很好的應(yīng)用前景!,2．生物還原性藥物,（2） RSUl069 一系列在N-1側(cè)鏈含有烷化族的2-硝基咪唑 的代表藥。RSUl069有很大的乏氧/有氧細(xì)胞毒性 比 (約100倍)。NADPHH依賴性的P450還原酶將 RSUl069還原成一個(gè)雙功能的交聯(lián)制劑，由于 RSUl069具有較嚴(yán)重的的胃腸道毒性，限制其臨 床應(yīng)用，因此又合成了前體藥RB6145。實(shí)驗(yàn)證明 RB6145較RSUl069有更高的治

67、療比，但由于動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它引起不可逆的視網(wǎng)膜病變，從而否 定了它的臨床試驗(yàn)可能性。,甘氨雙唑鈉(希美鈉）- 藥房有藥 Glycididazole Sodium for Injection,化學(xué)名：N1N-雙[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰 甲基]甘氨酸鈉三水合物 藥 理: 硝基咪唑類化合物，可將射線對(duì)腫瘤乏氧細(xì)胞 DNA的損傷固定，抑制其DNA損

68、傷的修復(fù)，從而提 高腫瘤乏氧細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性; 適應(yīng)癥: 頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌 不良反應(yīng):有時(shí)會(huì)出現(xiàn)GPT、GOT的輕度升高心悸，竇性心 動(dòng)過(guò)速、輕度ST段改變。偶而出現(xiàn)皮膚搔癢、皮 疹和惡心、嘔吐等;,（二）放射防護(hù)劑目的(盾) 減輕射線對(duì)組織的損傷，要求其對(duì)正常組織的保護(hù)作用大于對(duì)腫瘤組織的保護(hù)作用，從而提高治療比，進(jìn)而改善腫瘤患者治愈后的生