仿制藥藥理毒理要求與問題程魯榕英語

1、,,程魯榕 （僅代表個人觀點） 2011.1,仿制藥 藥理毒理要求與問題,,一、概述 二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié),仿制藥,,一、概述 二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié),仿制藥,我國仿

2、制藥研究水平 - 對被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力 - 新劑型、新工藝等？ 創(chuàng)新－仿制－再創(chuàng)新,現(xiàn) 狀,,張華吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 7),科學(xué)選擇被仿制藥關(guān)注當(dāng)下臨床價值評價 （歷史、審評審批、國家標(biāo)準(zhǔn)）扎實的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較全面的臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持

3、 優(yōu)選基礎(chǔ)上 保證仿制藥可替代被仿制藥,仿制藥研發(fā)與評價核心,IMS 公司:未來5年仿制藥銷售額將以14%～17% 速度遞增，比整個醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多9%。 2008 年全球?qū)⒂?年銷售額約200 億美元的藥品面臨專利過期。 [1] 中國商品網(wǎng). 2008 年全球藥品市場預(yù)測[EB/OL].http://ccn.mofcom.gov.cn/spbg/show.php?id=6786.[2009

4、-03-12].,機(jī)遇,《藥品注冊管理辦法》 第七十四條 仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。,拉氧頭孢 抗菌活性：R異構(gòu)體 > S異構(gòu)體 R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時間延長而改變 R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。 報道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異

5、構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異，而HPLC測定不能區(qū)分該差異。,《藥品注冊管理辦法》 第八十三條 已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。,關(guān)注安全性問題 SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險鹽酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血

6、尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng) - 用于減肥風(fēng)險大于利益,暫停受理和審批仿制藥申請《關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊申請?！蛾P(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知 》（國食藥監(jiān)注[2005]52號） 國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使

7、用馬來酸替加色羅各類制劑(增加心血管缺血事件) ，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。,關(guān)注安全性問題SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010） 2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。 - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。 已有

8、的限制性措施無法降低其心血管風(fēng)險，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)。 同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。,申報資料審查,化學(xué)藥品5、6類(1253) - 184 （15%） - 496 （40%）中藥、天然藥物8、9類(197) - 28 （ 14.2 %） - 51 （ 25.8 % ）問題- 完整性、數(shù)據(jù)真實性 藥學(xué)、基本情況、管理信息 生物等效性、藥理毒理 避免遺漏重要研究

9、 - 退出審評程序 - 補(bǔ)充資料,,一、概述 二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié),仿制藥,強(qiáng)調(diào)： 仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn) 仿制藥研究目標(biāo) 仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，針對具體品種制定個性化注冊標(biāo)準(zhǔn)不同申報者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同 - 采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同,仿制藥,國內(nèi),國外,,,,,,,,仿制藥相關(guān)技術(shù)要求,化藥: 3、6

10、類中藥、天然藥物：9類生物制品：15類,3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,化藥注冊分類3,非臨床試驗資料要求 國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品

11、 要求各申報資料基本完整 -藥理試驗 -毒理試驗,化藥注冊分類3,藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。     17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。     18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。     19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。    

12、20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。     21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。  22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互 影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。   

13、0; 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。     25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。   26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。,化藥注冊分類3,6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 一般不要求進(jìn)行動物研究 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 關(guān)注： - 異構(gòu)體、多晶型等影響 - 注射劑、外用制劑、特殊制劑

14、 必要的動物試驗,化藥注冊分類6,6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 仿制藥和原創(chuàng)藥的五個一致 （成分、劑型、標(biāo)準(zhǔn)、有效性、安全性） 必須是大生產(chǎn)條件下的樣品 參比制劑的對照研究,化藥注冊分類6,,- 特殊制劑 潛在影響藥物體內(nèi)特征 -有效/安全 考慮: 藥效、毒性試驗 - 注射劑、外用制劑 考慮: 局部毒性（刺激、過敏、

15、溶血）,化藥注冊分類6,,注冊分類9 仿制藥 指注冊申請我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。,中藥,,注冊分類9 第十一條　仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對比研究……,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注[2008]3號 ,

16、1/08,中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 （二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種

17、與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。,,中藥、天然藥物 仿制的必要性？處方：含重金屬歷史：無規(guī)范安全性研究 全面的毒理試驗？ 安全性如何評價？ 臨床考慮 治療疾病的輕重程度 同類上市藥品比較,,必要性,例,中藥、天然藥物 仿制促孕、保胎、催乳類制劑，處方中含現(xiàn)代報道有遺傳毒性、生殖毒性或可疑陽性的中藥 - 遺傳毒性?

18、- 生殖毒性？,成份占總固體>90%,過敏性溶血性刺激性,,一般藥理急性毒性長期毒性過敏性溶血性刺激性,,成份占總固體<90%,中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求 07.12申請仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分,保證中藥或天然藥物仿制的一致性 問題藥品標(biāo)準(zhǔn)不明確（46

19、%）處方不完整，缺少藥味劑量無制法或制成總量關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確 - XXX 原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，且標(biāo)準(zhǔn)來源無出處 - XX提取物，仿制原料藥，原標(biāo)準(zhǔn)處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無具體的提取溶劑使用量和處理時間,15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。 藥理: 藥效 + 藥代 ± 毒理: 一般藥理+ 急毒+ 長毒+ 免疫毒性&

20、#177;,生物制品 15,側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時包括藥代）與已上市銷售制品的一致性。如與已上市制品基本相同-立題成立 不同工藝或采用純化溶劑不同 -同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異 美：- rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng) 改為懸浮培養(yǎng)-活性降低； - 凝血因子Ⅷ 病毒滅活工藝改為加熱法 使用6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體,生物制品 15,毒理：一種相關(guān)動物

21、 長毒：一個月 藥效：1－2項主要藥效 穩(wěn)定性差- 易失活 特異性強(qiáng)- 動物種屬免疫原性- 生物活性 多組織親和性- 作用廣泛 申請減免藥理毒理研究: 結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測綜合考慮,充分確證其與已上市制品的一致性,生物制品 15,,仿制藥研究關(guān)注,立題優(yōu)選 各技術(shù)環(huán)節(jié),立題優(yōu)選的背景調(diào)研 被仿制藥的療效與安全性評價 - 臨床所處地位 - 上市后國內(nèi)外最新評價 - 重要ADR

22、、修改說明書信息,安全性、有效性研究和評價關(guān)注 某些早期上市藥品 - 缺乏充分的研究 - 說明書不完善，臨床信息或缺 - 缺少系統(tǒng)再評價，存在安全、有效問題 立題時： - 充分調(diào)研已上市藥品 分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性 - 相應(yīng)研究 安全、有效信息不全- 補(bǔ)充完善？,立題優(yōu)選,,仿國外 文獻(xiàn)報道:上市后ADR 較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、

23、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料: 國外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評價:無法對安全、有效進(jìn)行充分全面的評價和利弊權(quán)衡。,立題優(yōu)選,安全、有效研究和評價關(guān)注 上市同產(chǎn)品處方等信息- 輔料種類和用法用量、藥包材 藥品特性- pH 值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等穩(wěn)定性(光、溫度等）生物學(xué)特性(藥動學(xué)、ADR),立題優(yōu)選,XXX 進(jìn)口藥品國外上市：1956年申報資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證

24、據(jù)支持其有效性,立題優(yōu)選,XXX 仿國外非臨床：國外說明書臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對照研究說明書內(nèi)容： 相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全 無循證醫(yī)學(xué)證據(jù),立題優(yōu)選,仿國外上市的改劑型品種國外：注射液國內(nèi)：粉針劑無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌申報資料：劑型選擇的依據(jù)？,立題優(yōu)選,,藥學(xué)研究,立題依據(jù),藥理毒理研究,臨床研究,技術(shù)支持,,藥學(xué)研究,保證藥品質(zhì)量的先行研究

25、關(guān)乎有效安全評價的基礎(chǔ) 原料藥 制 劑,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素 - 藥物本身 - 穩(wěn)定性影響因素 - 雜質(zhì) ……,確認(rèn)同質(zhì)性,,結(jié)構(gòu)確認(rèn) XXX原料藥：含多個手性中心 - 原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？ 光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的

26、評價。 原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量,例,處方確認(rèn) XXX主要成分：維生素D2被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D3,例,,有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)化藥：1253 （5/6） 不通過：184個（15 %） 補(bǔ)充；496個（40%） 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在

27、高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷,例,,仿制原料藥,生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、輔料種類和用量等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致 - 產(chǎn)品安全、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致 原料藥的有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑種類、含量 晶型等,仿制原料藥,比較研究,XXX 質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)

28、等項目的對比研究，無法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。 XXX 未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。,例,原料藥研究,質(zhì)量研究：未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究：考察項目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查。現(xiàn)有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，本品未對聚合物進(jìn)行研

29、究。,例,原料藥研究,,涉及3.1類的進(jìn)口原料藥 關(guān)注該原料藥中國是否上市XXX屬于尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照《藥品注冊管理辦法》附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨申請進(jìn)口尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進(jìn)行臨床研究。,例,注射用XXX國內(nèi)批準(zhǔn)的XXX原料藥僅用于口服制劑申報資料： - 口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)? - 詳細(xì)精制工藝、精

30、制前后質(zhì)量對比等研究?雜質(zhì)研究：未對可能在生產(chǎn)和儲存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對于大于0.1％以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。,例,XXX溶出度 與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？處方工藝 潛在較大差異生物利用度 考察？,例,原料藥,,涉及3.1類的仿國外藥品 原料藥：含多個手性中心 - 原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？ 光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原

31、料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。 原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量,例,XXX 手性藥物立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證申報資料： - 未提供外購中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制 - 未進(jìn)行立體構(gòu)型確證 - 缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項目研究,例,,原料藥有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定,有關(guān)物質(zhì)與安性研究雜質(zhì)含量超出國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié) -

32、 首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類 - 分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù) - 必要時進(jìn)行相關(guān)安全試驗如國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度- 雜質(zhì)含量/種類應(yīng)已上市品種實測值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)- 必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗。,XXX 要求確認(rèn)毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況 1）原料來源: 購自多家或自制- 說明其用途和質(zhì)量（重點：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。 2）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶

33、劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點等），重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。,有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定,例,,β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物 - 引發(fā)過敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。 原料藥：未進(jìn)行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射

34、用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…,例,有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定,XXX有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。資料：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%。問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認(rèn)可。要求：在臨床期間研究并嚴(yán)格反

35、式異構(gòu)體的限度要求，對大于0.1％的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求。,有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定,例,,XXX 已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶 - 帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度< 1ppm 資料：原料藥對該雜質(zhì)研究和控制 ?,有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定,例,原料藥影響制劑申報,鬼臼毒素酊：同時申報原料藥和制劑，原料藥申請已建議退審 羅庫溴銨注射液：同期申報的原料藥經(jīng)技術(shù)審評未批準(zhǔn)

36、馬來酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請已被退審,,仿制藥制劑,原料藥的合法性與制劑質(zhì)量處方的差異 - 了解被仿制藥詳細(xì)處方組成 - 比較差異可能帶來的影響,原料藥的合法性,注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 確認(rèn)原料藥來源的合法性 - 購置的混粉原料無批準(zhǔn)文號,例,原料藥的合法性,多種氨基酸制劑本品應(yīng)與混合氨基酸原料藥同時申報結(jié)論：由于未提供混合氨基酸原料藥資料，質(zhì)量和安全性無法評價 PVC包裝：已不推薦使用

37、,例,原料藥的合法性,外購原料藥- 質(zhì)量保證？自制原料藥- 質(zhì)量差異？ - 符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn) - 具體項目的檢測數(shù)據(jù) - 比較擇優(yōu)選用,例,原料藥的合法性,了解制劑通則規(guī)定 《中國藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定“分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的” 。硫酸XXX 分散片：本品在水中易溶，不適合設(shè)計為分散片。且現(xiàn)有研究未能證明本品和其片劑相比在質(zhì)量、安全性和臨床應(yīng)用等有改善或存在優(yōu)勢 中國藥典2010年版二部附錄

38、I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片 硝酸XXX在水中不溶，不適合設(shè)計為泡騰片,制劑輔料的要求輔料選用的一致性？優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料輔料級別應(yīng)符合相應(yīng)給藥途徑的要求某些特殊輔料的使用應(yīng)有資料支持,制劑輔料的要求可能引起制劑安全性問題 - 輔料種類、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求 - 輔料用量超過已知安全范圍 - 活性成分生物利用度>上市藥品 從安全考慮 -

39、 動物試驗和/或臨床試驗,注射劑 -處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）的相關(guān)要求。國外上市 - XX口崩片：輔料不同 潛在CNS、肝毒性改變？ - XX 貼片（激素） 外用制劑：輔料不同 PK相差甚遠(yuǎn),例,XXX- 腹膜透析液內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安

40、全隱患）動物試驗：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料,例,,臨床研究,國內(nèi)外近期用藥評價？ 在同類藥物中的優(yōu)勢？ - 針對疾病 - 作用機(jī)制 - 有效性 - 安全性,確認(rèn)臨床地位,適應(yīng)證：與提供的國外說明書不同臨床研究 - 缺乏關(guān)鍵報告 - 臨床資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對試驗設(shè)計合理性及安全有效的評價 - 相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢無法判斷,例,確認(rèn)臨床定位

41、,適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感定位：預(yù)防、治療、診斷疾病 - 亞健康表現(xiàn) 疾病分類？,例,確認(rèn)臨床定位,復(fù)合氨基酸溶液國內(nèi)：已批多種比例不同的品種申報：與已批品種比較的優(yōu)勢？ 臨床需求？,例,臨床需求,2007-10-11 修訂稿征求意見通知《化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則》安全性、有效性和質(zhì)量控制驗證一般采用對比研究方法采用被仿制藥作為參比制劑 - 質(zhì)

42、量源于被仿制藥 - 直接影響生物等效性試驗可靠性,選擇被仿制藥一般原則 - 首選 已在我國上市的原發(fā)廠相同劑型 - 其次 不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的主導(dǎo)非原發(fā)廠產(chǎn)品[提供相關(guān)質(zhì)量證明（如含量、溶出度等檢查結(jié)果）]并說明理由,生物等效性試驗 參比制劑選擇不符合要求臨床批件 - 要求：選擇已上市的原研廠家產(chǎn)品作為參比制劑 - 提交的試驗仍未按要求進(jìn)行（卡維地洛片、馬來

43、酸依那普利片等已有原研廠產(chǎn)品上市）,例,生物等效性試驗 檢測方法不符合要求原則：選擇靈敏度高、特異性強(qiáng)的方法 如抗菌藥：色譜法、微生物法等 （微生物法- 個別檢測受活性代謝物干擾、旋光異構(gòu)體或組分過多不易分辨） 未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片,例,生物等效性試驗 清洗期設(shè)置時間不符合要求 清洗期≥7 個消除半衰期 - 某藥物消除半

44、衰期為32 小時 清洗期為1周（168小時） 實際清洗期應(yīng)：224小時,例,生物等效性試驗給藥方法與臨床不符 如口崩片采用溫水送服 生物等效性試驗圖譜問題 全部圖譜 相應(yīng)分析批標(biāo)準(zhǔn)曲線 質(zhì)控樣品色譜圖受試者例數(shù) 18～24 例（退出受試者）,例,藥理毒理研究要求與問題分析,申報資料側(cè)重分析仿制/被仿制藥的差異分析差異對安全、有效影響程度進(jìn)行必要的藥理毒理研

45、究,注射給藥制劑1、有效性研究某些注射劑如采用了可能對活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運、分布等制劑技術(shù)，則需要對其釋放、吸收行為進(jìn)行考察。2、安全性研究注射劑安全性的影響因素 - 原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致 - 輔料：符合注射用要求 - 用量：超過常規(guī)量- 相關(guān)安全文獻(xiàn)/試驗？,不同類型注射劑 全身過敏性試驗溶血性試驗局部刺激性試驗,局部制劑1、有效性研究- 影響活性成分釋放、滲透吸收

46、 藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出 關(guān)注活性成分的粒徑分布 處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等 2、安全性研究- 處方輔料差異？ 局部過量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？- 局部安全性：刺激性、過敏性 提示有一定毒性 - 與已上市藥對比研究 進(jìn)行全身暴露量研究,藥效試驗關(guān)注 提供必要的比較試驗 晶型 -JP和BP:為類白色粉末

47、 -本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響 - 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？ - 文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？,例,藥效試驗關(guān)注 特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)

48、耐藥的研究,例,XXX仿制國外國外上市：1987年藥效：國內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗 - 敏感程度？ - 耐藥性？體外抗菌試驗：1000株以上 耐藥變異株體內(nèi)抗菌試驗：針對適應(yīng)證 >2株,例,復(fù)方XXX仿國外適應(yīng)證 女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀 A（局麻藥）+B（抗過敏藥）+C（抗菌藥）正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？資料：缺乏本復(fù)方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有效

49、試驗資料缺乏除局部安全性試驗資料外的其它藥理毒理試驗或文獻(xiàn)資料 無法評價本品的安全有效性,例,BP2000年版 明確記載某藥物的晶型存在多晶型 要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同? - 必要的藥效比較試驗? 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能

50、形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。,例,多晶型,可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑- 脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異非臨床研究 - 藥動學(xué) - 毒理研究,脂質(zhì)體注射劑仿制特殊劑型關(guān)注 分布、靶向、消除的等同性？ PK 比較 有變化 毒性？,,例,注射用XXX 納米粒 目的：緩釋、靶向

51、試驗：藥效、急毒、過敏 刺激、溶血 問題： PK特征？ 組織分布、代謝？ 長期毒性？,,例,長毒試驗關(guān)注 試驗結(jié)果的評價 原發(fā)者:結(jié)晶型 申報者:無定形比較: 無定形組:高劑量組雌性動物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見動物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型 - 毒代： 在0、84

52、天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3~ 4.8倍 結(jié)論：本品無定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān) 臨床用法用量的調(diào)整？人體藥代動力學(xué)與結(jié)晶型的比較？,例,遺傳毒性試驗關(guān)注 已知有遺傳毒性的雜質(zhì)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了2個有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。對遺傳毒性雜質(zhì)B的控制 制定的限度為10ppm，大于歐盟限度 - 進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究。,例,,遺傳毒性試驗關(guān)注

53、 結(jié)果確認(rèn)的資料 XXX降壓藥 （1988年僅一國上市）補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn)遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗致癌性試驗：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度有限。結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。,例,關(guān)注手性藥物對映體的毒性差異 “反應(yīng)停事件”- 酞胺哌啶酮（Th

54、alidomide） 混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物的兩面性體現(xiàn) 導(dǎo)致萬名畸形兒 “S-對映體”致使胎兒畸形的罪魁,,其母親孕期曾服 “反應(yīng)停” （thalidomide）,,一、概述 二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié),仿制藥,科學(xué)的藥學(xué)研究 - 藥學(xué)等效科學(xué)的生物學(xué)研究 - 生物學(xué)等效 對照藥選擇、方法學(xué) - 必要的動物試驗支持 保證仿制藥與被仿制藥的同質(zhì)性,仿制藥評價重點,臨床評價結(jié)