趨化因子家族及其受體基礎(chǔ)研究進展

1、趨化因子家族及其受體基礎(chǔ)研究進展趨化因子家族及其受體基礎(chǔ)研究進展趨化因子(Chemokine)是一類小分子堿性蛋白，主要的功能是能夠趨化細胞定向移動。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的趨化因子有50多種，隨著研究的深入，趨化因子及其受體的結(jié)構(gòu)、功能及在體內(nèi)的作用已經(jīng)被眾多的研究者發(fā)現(xiàn)。趨化因子及其受體的相互作用，可以參與多種生理功能，比如細胞的生長、發(fā)育、分化、凋亡和分布等，在病理過程中也具有重要作用，如炎癥反應(yīng)、病原體感染、創(chuàng)傷修復(fù)及腫瘤形成和轉(zhuǎn)移等。趨

2、化因子一般由70125個氨基酸組成，分子量較小（614KD）。按照一級肽鏈結(jié)構(gòu)特點，其N端半胱氨酸殘基的位置和數(shù)目可將趨化因子分為4個亞族：CC、CXC、C和CX3C（C為半胱氨酸，X為任意氨基酸）。四類趨化因子結(jié)構(gòu)相似性較高，氨基酸序列具有一定的同源性。根據(jù)趨化因子的表達方式以及其在免疫系統(tǒng)中的作用，可以將他們分為兩類：內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性趨化因子和炎癥性趨化因子。內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性趨化因子主要在歸巢場所表達，有著維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能，并且對淋巴細

3、胞歸巢及成熟有著明確的作用。炎癥性趨化因子由受到刺激的細胞表達，如炎性細胞因子的誘導(dǎo)、細菌毒素或其它破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的因素的刺激，主要功能是募集效應(yīng)細胞，在協(xié)調(diào)天然和獲得性免疫反應(yīng)中起重要作用。大多數(shù)的趨化因子屬于CC和CXC兩個亞族族。其中CC亞族有28個成員（CCL1CCL28），主要對中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞、樹突細胞、NK細胞、T和B淋巴細胞等具有強大趨化活性，比較重要的有：單核細胞趨化蛋白（MCP1CCL2）、巨噬細胞炎癥

4、蛋白（MIPCCL3）、正常T細胞表達和分泌，活化時表達下降的因子（RANTESCCL5）等；CXC亞族有17個成員（CXCL1CXCL17），CXC亞家族主要作用于中性粒細胞，這個亞族比較重要的趨化因子有：白細胞介素8（IL8CXCL8）、γ干擾素誘生的單核因子（MigCXCL9）、γ干擾素誘生蛋白10（IP10CXCL10）、基質(zhì)細胞來源因子1（SDF1CXCL12）等。另外，CXC亞家族根據(jù)其第1個半胱氨酸前有無谷氨酸亮氨酸精氨酸

5、序列（GluLeuArg）進一步分為ELR和ELR兩類，前者具有促進血管新生作用。C亞家族包含兩個趨化因子XCL1和XCL2，主要表達于胸腺，作用于CD8T淋巴細胞。CX3C亞家族只有一個趨化因子CX3CL1，也稱為不規(guī)則趨化因子（fractalkine）或神經(jīng)元趨化因子（neurotactin），是唯一膜結(jié)合性趨化因子，主要作用于單核細胞和中性粒細胞。趨化因子要發(fā)揮生物學(xué)作用，必須與相應(yīng)的受體結(jié)合才行。趨化因子受體(Chemokine

6、Recept)屬于G蛋白偶聯(lián)受體，具有7個富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜區(qū)結(jié)構(gòu)，主要表趨化因子及其受體的生物學(xué)功能非常多。起初，趨化因子及其受體是作為趨化性介質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，隨著研究的深入，趨化因子及其受體的功能也被更多的發(fā)現(xiàn)，比如在免疫細胞和器官的發(fā)育、免疫應(yīng)答過程、炎癥反應(yīng)、病原體感染、創(chuàng)傷修復(fù)及腫瘤形成和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮廣泛的生理和病理作用。趨化因子在骨髓血細胞生成中起關(guān)鍵作用，研究證明至少有25種趨化因子可以調(diào)節(jié)骨髓祖細胞增殖，CXCL12

7、及其特異性受體CX2CR4表達缺乏的小鼠存在B淋巴細胞發(fā)生和成熟障礙并在圍產(chǎn)期死亡。胸腺是T淋巴細胞發(fā)育的重要器官，有許多特異性趨化淋巴細胞定向遷移的趨化因子mRNA表達，包括CCL17、CCL19、CCL21、CCL25和CXCL12。趨化因子及其受體在淋巴細胞成熟后向二級淋巴器官的歸巢和定居過程中具有關(guān)鍵作用。趨化因子還參與次級淋巴器官的發(fā)育和組建。趨化因子通過作用于具有不同趨化因子受體表達譜的DC，控制和調(diào)節(jié)DC完成其遷移過程。趨

8、化因子通過促進炎癥細胞在損傷和感染組織的浸潤和活化參與炎癥過程。例如在細菌性肺炎，CXC趨化因子趨化中性粒細胞在炎癥部位的聚集對于清除侵入微生物非常必需。CXCL8、CXCL5和CXCL1、2、3，能促進兔角膜的血管生成。CXCL4、CXCL10和CXCL9能拮抗ELR趨化因子誘發(fā)的血管生成作用。其他趨化因子如CCL1、CCL2、CCL11和CX3CL1也參與血管生成過程。趨化因子及其受體與人類疾病的關(guān)系密切，如哮喘患者的支氣管粘膜有C

9、CR3及其配體的表達，有研究證明抗CXCR1和CXCR2的藥物有助于治療慢性支氣管炎、重癥哮喘和CCPD的炎癥反應(yīng)。趨化因子及其受體在慢性丙型肝炎中對淋巴細胞的遷移和募集起到至關(guān)重要的作用。許多趨化因子通過細胞轉(zhuǎn)化、血管發(fā)生、蛋白酶的分泌和器官特異性轉(zhuǎn)移在腫瘤生長、侵犯和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮作用。在腫瘤及癌癥研究方面，已經(jīng)證明許多人類癌癥具有復(fù)雜的趨化因子網(wǎng)絡(luò)，可能會影響白細胞浸潤的程度和表型、血管生成、腫瘤細胞生長、存活和遷移。最近的研究發(fā)

10、現(xiàn)，特異性趨化因子的表達為多種腫瘤轉(zhuǎn)移所必需。例如，CCR4和CCR7在人乳腺癌細胞系、惡性乳腺腫瘤中高表達，而這些受體的配體CX2CL12和CCL21在腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的器官中高表達。趨化因子及其受體在其他腫瘤轉(zhuǎn)移中作用已有許多報道，包括黑素瘤、非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌等。乳腺癌細胞的CCL5產(chǎn)生與腫瘤進展相關(guān)，只有在良性乳腺疾病中發(fā)現(xiàn)的微小趨化因子表達。CCL2表達水平也與乳腺癌進展和巨噬細胞積累相關(guān)。大多數(shù)霍奇金病例的特征