骨質(zhì)疏松及骨痛治療的理想選擇

1、骨質(zhì)疏松及骨痛 治療的理想選擇,骨質(zhì)疏松癥的危害,,,二十一世紀是全球人口老化的世紀，全球骨質(zhì)疏松人數(shù)2億多，在常見多發(fā)病中居第6位骨質(zhì)疏松嚴重危害老年人生活乃至生命1992年2千多萬美國人患骨質(zhì)疏松，骨折人數(shù)150萬，2/3為髖及椎體骨折，耗資150億美元,,骨質(zhì)疏松的危險因素,年齡、性別 種族（白種人、亞洲人）、家族史、 體格（矮小、瘦弱） 營養(yǎng)因素（咖啡因過量、低鈣）、 吸煙、嗜酒、 胃和小腸切

2、除術(shù)、長期激素治療、 辦公室人員 缺乏運動,,老年骨質(zhì)疏松的發(fā)病率（年齡?60歲）： 男性：14.6 % ; 女性：61.8 % 老年人骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率： 男性：15.6 % ; 女性：23.5 %,骨質(zhì)疏松流行病學,,我國的統(tǒng)計資料,骨質(zhì)疏松癥診治的現(xiàn)狀,骨質(zhì)疏松的定義：,因骨量減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)退化，導致骨力學性能改變而易發(fā)生骨折,一般認為，骨密度減少可預測骨折的危險程度，

3、并以單一骨密度測定來評價療效,目前治療方法：,雌激素、降鈣素、二磷酸鹽等的單一治療,骨質(zhì)疏松癥診治的新認識—1,骨的強度應由骨生物力學解釋：強度、彈性、 硬度及其相關(guān)性,應力—應變曲線,— 應力即對抗外力的力量,— 應變即骨骼在應力的作用下可變形 的能力,極限強度,可回復強度,應力,,,應變,彈 性,硬 度,破壞點,彎曲變形點,彈性區(qū),彈性區(qū),應力－應變曲線,骨質(zhì)疏松癥診治的新認識,目前研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者骨量增

4、加程度未必能體 現(xiàn)對骨折的預防程度,— 氟化鈉能明顯增加骨量，卻不能減少骨折發(fā)生率,— 二磷酸鹽可以提高骨密度，但減少骨折卻不如提 高骨密度顯著（D.W.Dempster）,除骨量之外，骨質(zhì)量也是影響骨強度的關(guān)鍵因素,骨質(zhì)疏松的定義,以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯娜硇怨遣?，骨的脆性增加，容易發(fā)生骨折,,,正常,輕,中,重,骨質(zhì)疏松特點,年齡相關(guān)性 在婦女更常見 低骨量 骨組織微觀結(jié)構(gòu)退

5、化 骨脆性增加 骨折危險性增加,,骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制,,,,,,,,,,,,,,,,,骨重建,骨的結(jié)構(gòu),骨的礦化及骨的有機基質(zhì),微小損傷程度,骨質(zhì)量,,骨量,,骨力學強度,骨折危險性,,,,破骨細胞激活前后,成骨細胞,吸收深度,平均厚度,骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制,過度的骨重建破壞結(jié)構(gòu)、影響膠原合成和基質(zhì)礦化,骨重建過程：,,,骨重建的生理過程,諾華制藥,骨重建率是影響骨折危險的獨立因素,2.7,2.2,4.8,正常尿CTx,高尿

6、CTx,高尿CTx,骨折危險度,Ret Oamero Petal; J Booe Miner Res 1996,,骨重建影響骨強度的可能機制（1）,,,,,,,,,,,,,,,,骨重建加快,骨陷窩數(shù)量,骨陷窩深度,骨小梁變細或斷裂,骨質(zhì)量,骨強度,骨重建影響骨強度的可能機制（2）,,,,,,,骨重建加快,骨形成期縮短,骨基質(zhì)礦化及膠原代謝異常,骨質(zhì)量,骨 量,骨強度,,,,,骨重建影響骨強度的可能機制（3）,,,,,,,,微小損傷,正

7、 反 饋,骨 重 建,骨的微小損傷能夠促使骨重建加快，導致微小損傷進一步加重，形成損傷與重建的惡性循環(huán)，影響骨質(zhì)量。,骨的結(jié)構(gòu)、有機基質(zhì)、礦化及強度,骨結(jié)構(gòu)和有機基質(zhì)很重要，BMD反映的是骨的礦化,正常的蜂窩狀小梁骨,骨質(zhì)疏松的小梁骨,,,,骨結(jié)構(gòu)與骨強度,骨結(jié)構(gòu),骨強度,20歲,40歲,60歲,應力 - 應變曲線,骨質(zhì)量的重要性,改變結(jié)構(gòu)顯著提高骨強度，但材料量變化甚微,,,修復損傷時的骨重建對骨強度的影響,影響骨強度的其他問題,微

8、骨折,骨皮質(zhì)空隙,骨的有機基質(zhì),外力的影響,,,,,結(jié) 論,,,骨強度由骨量和骨質(zhì)量共同決定,骨質(zhì)量受到多種因素影響,降低骨重建頻率，可以提高骨質(zhì)量，預防骨折發(fā)生，而不需要明顯增加骨密度,,,骨量疏松癥的分類,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（Ⅰ型） 老年性骨質(zhì)疏松（Ⅱ型）,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（90%）,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（10%）,諾華制藥,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,諾華制藥,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,內(nèi)分泌疾病 柯興氏病、性腺機能減退、糖尿病、

9、甲亢、甲旁亢等血液系統(tǒng)疾病 多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、貧血等慢性疾病 慢性肝病、腎病、慢性多關(guān)節(jié)病等先天性疾病 骨形成不全、高胱氨酸尿癥等廢用性 全身性（長期臥床、肢體癱瘓）、局部性（骨折后）藥物 抗驚厥病、類固醇藥、噻嗪類藥物等,可由下列疾病或藥物引起,諾華制藥,骨質(zhì)疏松的臨床特點,身高縮短彎背腰背疼痛活動受限合并骨折發(fā)生（

10、常見椎體、髖部和腕部）,諾華制藥,骨質(zhì)疏松疼痛的原因主要,破骨細胞溶骨所致 疼痛通常在下半夜或凌晨時發(fā)生，骨丟失越快，骨量越低，骨痛越明顯機械應力造成骨微細結(jié)構(gòu)破壞；生活中輕微外力即可造成其結(jié)構(gòu)的破壞，即骨質(zhì)疏松患者日常最多見的腰背痛，其與活動程度及負重關(guān)系明顯,骨質(zhì)疏松疼痛的原因主要,骨骼變形所致的肌肉疼痛；這種疼痛與體位關(guān)系密切，最典型的是翻身痛、起坐痛和某種體位的靜息痛低骨量全身衰竭，多見于重癥患者，表現(xiàn)為長期臥床出現(xiàn)的

11、全身疼痛雙重鎮(zhèn)痛作用機理使降鈣素對多種類型的代謝性骨病疼痛有特殊的治療效果,主要的骨質(zhì)疏松性骨折,諾華制藥,絕經(jīng)后骨量丟失,年齡相關(guān)的骨量丟失,低骨量峰值,其它危險因素,低骨量,非骨骼因素（跌倒傾向）,骨質(zhì)量（結(jié)構(gòu)）,骨折,,,,,,,,諾華制藥,,骨質(zhì)疏松骨折的決定因素,骨量測定的主要指征,缺乏雌激素婦女，決定是否進行治療放射學上椎骨異常和/或骨質(zhì)減少的病人，為了證實或排除骨質(zhì)疏松癥正在治療的骨質(zhì)疏松病人，為了監(jiān)控骨量

12、的變化長期接受糖皮質(zhì)激素治療的病人患有無癥狀的原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進或伴有高危的骨質(zhì) 疏松或其他疾病的病人,諾華制藥,主要的骨量測定技術(shù),諾華制藥,骨質(zhì)疏松癥的治療原則,在鑒別診斷基礎(chǔ)上治療個體化目前尚無使骨疏松骨骼回復其最高骨量和骨質(zhì)量,預防性治療及早發(fā)現(xiàn)、及時 治療、減少骨折發(fā)生率減少傷殘，康復治療,骨質(zhì)疏松的治療目標,目前治療狀況,,,,,,理想的未來治療,緩解疼痛抑制骨吸收過快降低骨折率促進生理性的新骨質(zhì)形成

13、,,,,改善骨質(zhì)量（增加骨小梁的聯(lián)結(jié)性）（產(chǎn)生新的骨小梁）糾正異常的骨重建增加骨的修復能力（慢性損傷、微小骨折的修復、死骨的再生）,骨質(zhì)疏松癥治療的分類,,骨生長因子,酸鹽,,生長激素,第二、三代雙磷,PTH激素,雙磷酸鹽,PTH片斷,孕激素,活性VD衍生物,活性VD衍生物,同化類固醇激素,雌激素,降鈣素,氟化物,降鈣素,改善骨質(zhì)量藥物,增加骨量藥物,抑制骨吸收藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,諾華制藥,骨質(zhì)疏松癥的診斷

14、和治療,是,否,危險性識別,骨量、骨質(zhì)量測定,是否存在危險,選擇預防或治療,飲食,鍛煉,藥物治療,鈣制劑,VD制劑,鮭魚降鈣素,其它藥物,雌激素,常規(guī)預防和再評價,定期預防,,,,諾華制藥,降鈣素—概論,人體降鈣素由甲狀腺C細胞分泌，具有32肽的分子結(jié)構(gòu),目前發(fā)現(xiàn)的降鈣素多達十余種，它們都具有一些共同結(jié)構(gòu),人工合成鮭魚降鈣素是現(xiàn)有的活性最高的降鈣素之一,,,,鮭魚降鈣素的分子結(jié)構(gòu),氨端氨基酸,磷端氨基酸,,降鈣素—參與骨代謝,骨吸收,,

15、骨礦,含量,,,,,,,,降鈣素產(chǎn)生,,,,血漿鈣含量,正常血鈣水平,,,,尿鈣,推測,已證實,血漿 PTH,,,1.25(OH)2D3,,血磷,,小腸胃吸收,,(Chesnut Ch et al.,1981),,,骨丟失,降低破骨細胞活力,減少破骨細胞數(shù)目,抑制骨吸收,維持鈣穩(wěn)態(tài),降鈣素作用于骨代謝的可能機制,,降鈣素治療骨質(zhì)疏松的可行性,*,*,*,* *,*,*,*,* *,* *,* *,*,*,a 基礎(chǔ)血漿降鈣素水平（p/m

16、l),b 血漿雌激素水平（ng/l）,c 降鈣素代謝清除率（1/24h）,d 降鈣素生成率（ng/24h）,健康經(jīng)期婦女n=10 (18-25 歲),,,,,健康經(jīng)期婦女n=8(35-40歲),,健康絕經(jīng)后婦女n=4,,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者n=11,“p＜0.01”,(Reginster JY et al .，1989),降鈣素治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松的依據(jù),破骨細胞與骨吸收,破骨細胞在吞噬骨頭，在骨小梁上形成吸收陷窩,,,降鈣素與破骨細胞,降

17、鈣素作用于破骨細胞上的特異性降鈣素受體,降鈣素,通過抑制破骨細胞的活性減少骨吸收,在體外實驗中，給予降鈣素前破骨細胞充滿活力,給予降鈣素15分鐘后，破骨細胞萎縮，并失去活性,降鈣素減少骨吸收的機理1,預防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 2,對象：1,255位絕經(jīng)后婦女入選，均齡68，大多數(shù)曾有1-5處椎體骨折病人分組及用藥劑量：分為100、200、400IU鼻噴鮭魚降鈣素和安慰劑四組，所有病人補鈣10

18、00mg+VitD400IU/日,,,,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 3,再發(fā)椎體骨折的危險下降36%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,鼻噴密蓋息200IU,安慰劑組,RR=0.64p=0.03,n=203,60人骨折,n=207,40人骨折,,36%,人數(shù),Preve

19、nt Recurrence of Osteoporotic Fracture,預防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 4,多發(fā)性骨折的危險下降45%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 5,髖部骨折的危險下降48%,骨折發(fā)生率,鼻噴密蓋息200IU,安慰劑組,Prevent Recurrence of Osteoporotic

20、 Fracture,RR=0.5p=NS,,48%,預防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 6,密蓋息有效抑制骨吸收 - 生化指標尿NTx下降,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 7,密蓋息顯著提高腰椎骨密度，并能長期維持,2.01.51.00.50,治療時間,骨密度,Prevent Recurrence of

21、Osteoporotic Fracture,預防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 8,Post hoc analysis of PROOF,,? 70歲的老年病人 對照組 密蓋息200IU鼻噴病人數(shù) 104 134發(fā)生椎體骨折的人數(shù) 35 (33.7%) 26 (19.4%)相對危險減少

22、 53% （p=0.012）,,,? 75歲的老年病人 對照組 密蓋息200IU鼻噴病人數(shù) 47 58發(fā)生椎體骨折的人數(shù) 19 (40.4%) 12 (20.7%)相對危險減少 62% （p=0.028）,

23、,Silverman et al；ABSMR 2001,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,PROOF研究引發(fā)的討論,,降鈣素對絕經(jīng)后高骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松有效，對老年性低轉(zhuǎn)換型的效果人們知之甚少密蓋息不僅對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有效，對老年性骨質(zhì)疏松也有效，而且效果更好無論對絕經(jīng)后，還是對老年性骨質(zhì)疏松，影響骨吸收看來至關(guān)重要,,,骨質(zhì)疏松療效的評估,,骨密度是一個必要、但局限的判斷標準

24、骨密度降低可以提示骨折的危險，但提高骨密度并不意味就能減少骨折評估的最終和最精確的標準是骨折發(fā)生率，它受骨量和骨質(zhì)量兩方面的影響,,,新危險因子理論 - Dr.Hayes,骨折僅在?>1時 發(fā)生 在?<1時，增加 BMD對骨強度 影響不大,,,BMD(g/cm2),危險因子?是由在做一特定動作時所承受力量的大小計算的,鼻噴劑有和安慰劑相似的耐受性,Chesnut et al；Am J Med

25、 2000;109,降鈣素的臨床應用,,骨質(zhì)疏松性疼痛和骨質(zhì)疏松的治療注射劑第一周：每日50IU，第二周及以后：隔日50IU，3個月為一個療程鼻噴劑每日或隔日200IU，治療時間6個月以上,,密蓋息的藥代動力學,,100IU鼻噴劑,50IU注射劑,血藥濃度 mIU/ml,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,0,15,30,60,120

26、,240,,,,,分鐘,,Gennari C. et al. Proc Int Sympo Calcitonin 1988,,降鈣素從骨組織中消失慢由腎臟排出體外蛋白結(jié)合率30%-40%,密蓋息的藥代動力學,Gennari C. et al. Proc Int Sympo Calcitonin 1988,按降鈣的活性計算鼻噴劑的生物利用度是注射劑的50%,血鈣水平（mg/dl）,分鐘,腫瘤骨轉(zhuǎn)移溶骨性疼痛：降鈣素100IU/

27、日肌注或緩慢靜滴，治療后疼痛明顯減輕高鈣血癥：降鈣素100IU/日，高鈣危象時5-10IU/kg/日溶于生理鹽水500ml中靜滴Sudeck’s病或急性粉碎性骨折所致的疼痛：前兩周100IU/日，以后每周3次100IU肌注,降鈣素的其它臨床應用,,,,副作用，藥物相互作用，禁忌證,副作用：與給藥方式與劑量有關(guān)注射劑：面部潮紅伴有熱感，惡心、 嘔吐（可采用睡前用藥，加維生素B6 等措施），極少出現(xiàn)過敏反應鼻噴劑：副